Nat Commun | 王亚东/余灿清/刘桂友/胡杨团队开发血浆蛋白质组预训练模型，实现16种慢性病早期风险预测及分层

慢性疾病已成为全球医疗系统和社会面临的重大负担，由于其发病机制涉及遗传与环境因素之间复杂的相互作用，因此有效预测风险并实施早期筛查仍具挑战性。现有多基因风险评分仅能解释部分遗传风险，无法纳入环境因素的作用。相比之下，血浆蛋白质参与机体绝大多数生理调控过程，其动态变化反映了遗传易感性、环境暴露、生活方式和衰老等多种致病因素的联合效应，可作评估个体健康状态和疾病风险的理想窗口。尽管已有多种蛋白质组风险评分问世，但传统分析方法难以应对高维特征间的复杂非线性关系，且缺乏针对大规模血浆蛋白质组数据的专用预训练模型。

近日，中国哈尔滨工业大学王亚东、胡杨团队与北京大学余灿清、北京脑重大疾病研究院刘桂友团队合作，构建了基于BERT架构的血浆蛋白质组预训练模型ProLM；该模型可捕捉人体基线水平下各类蛋白的关联规律，并支持对16种常见慢性病进行风险预测。在对特定疾病进行微调后，ProLM衍生的蛋白质组风险评分ProRS预测性能在所有16种疾病上优于“年龄+性别”基线模型；在14种疾病上优于心血管疾病（ASCVD）风险方程；在11种疾病上优于包含35个变量的临床PANEL评分。此外，该模型解析结果还揭示了GDF15等关键蛋白质，其表达水平在临床确诊前15年即出现显著变化；研究在中国慢性病前瞻性队列（中国嘉道理生物样本库，CKB）中完成外部独立验证。总之，ProLM为基于蛋白质组学的慢性病早期风险分层提供全新工具。相关内容发表在Nature Communications。

研究设置三类独立人群数据集，分别用于模型预训练、疾病微调与外部验证。预训练队列为英国生物样本库血浆蛋白质组学项目（UKB-PPP）中15,499名基线无慢性病个体，包含2,873种血浆蛋白检测数据，所有参与者在长达15.5年随访中未新发相关疾病。微调队列由随访期间新发16种常见慢性病（神经、呼吸、内分泌及癌症等）的患者与1,723名健康对照组成，其中原发性高血压和肥胖最为多发，其年龄、BMI及死亡率均高于预训练队列；并纳入痴呆、卒中、炎症性肠病和糖尿病四类疾病亚型数据进行精细微调。外部验证采用中国CKB队列，该人群BMI更低、吸烟率和死亡率更高。

ProLM的核心架构基于BERT编码器，针对血浆蛋白质组学连续数值特征，设计了专属Hadamard积嵌入方式与容差掩码重构预训练任务。预训练输入融合蛋白功能序列、功能信息，并引入蛋白互作矩阵优化注意力权重，模型经过99轮迭代收敛，重构准确率达0.8509。模型可解释性方面，积分梯度显示预测权重高度集中于少数核心蛋白（FOLR3、ERP29等），扰动实验证实这些蛋白对重建性能影响显著。无标签零样本测试证实，该模型仅依靠蛋白嵌入特征即可区分人群性别、年龄分层，证明模型可自主捕捉与人群基本特征相关的蛋白表达模式。

图1. ProLM模型架构

接下来，研究团队使用微调数据集对ProLM进行微调以预测慢性病。结果显示，仅解冻最后8层编码器并训练40轮，模型即取得最优性能，其蛋白嵌入特征可区分患者与健康人群。在16种慢性病中，相较多种主流机器学习与深度学习模型，该模型在10种疾病中AUC表现优异；对14种疾病的AUC超0.8，其中痴呆、心衰、前列腺癌等多种高发慢性病AUC超0.9。

基于ProLM的发病预测概率，研究团队定义了蛋白质组风险评分ProRS，将个体划分为高（>0.66）、中（0.33~0.66）、低（<0.33）风险三组。生存分析显示，三组人群疾病发病轨迹差异显著，高风险组发病风险较低风险组至少高出16倍；该分层效应在不同阈值定义下均保持稳定。进一步，采用Cox比例风险模型评估ProRS区分性能，发现12种疾病的10年预测C指数超0.7，其中肺癌、帕金森病尤为突出。与三类临床传统评分相比，该模型对全部16种疾病预测能力优于年龄+性别模型，在14种疾病上预测优于ASCVD，在11种种疾病上预测优于PANEL，且预测效果在不同时间窗口保持稳定。

在ProRS基础上加入临床信息，多数疾病的判别性能无显著提升，这提示ProRS本身已包含了丰富的预测信息。此外，模型校准曲线和决策曲线证实，ProRS风险预估贴合真实发病事件，净临床获益高于传统临床评分。

图2. 基于ProRS的发病风险分层

利用微调后模型的注意力权重矩阵，研究团队为每种疾病识别出贡献最大的前5种蛋白。GDF15在8种慢性疾病中均被列为高权重蛋白，包括痴呆、糖尿病、心血管疾病等，提示其可能作为多种慢性疾病的共同生物标志物；CCN5、ADM和EDA2R也在超过5种疾病中排名靠前。以痴呆和2型糖尿病（T2D）为例，两类疾病的核心高权重蛋白如GFAP、NEFL、GDF15、REN、CDH2、REN等，多数已有文献报道其与疾病相关，且属于可成药基因靶点。通过FinnGen数据库的GWAS复现分析，GDF15为2型糖尿病全基因组显著位点，REN、GFAP、GDF15分别与糖尿病、痴呆风险存在关联，英国队列与芬兰人群中各蛋白效应方向完全一致。

图3. 具有模型优先性的蛋白质

研究团队绘制了痴呆或T2D中权重最高血浆蛋白在临床诊断前15年内的纵向轨迹，并与年龄和性别匹配的健康对照进行比较。结果显示，后续发病个体的多个关键蛋白在诊断前15年就已出现表达异常，高权重蛋白的表达水平均显著高于健康人群。CDH2、GDF15、VSIG2、REN和LGALS4在T2D诊断前15年内呈现明显的单调上升趋势，GFAP、NEFL、WNT9A和GDF15在痴呆诊断前15年内也呈现类似的单调上升趋势。这一发现提示血浆蛋白异常可能远早于临床症状出现，为极早期筛查提供了潜在靶点。

图4. 疾病诊断前模型优先的血浆蛋白的时间轨迹

此外，在四种疾病的亚型分类任务中，ProLM在糖尿病二分类亚型（1型与2型）中表现较好，AUC达0.8526，但在痴呆、卒中多等亚型多分类任务预测性能偏弱，AUC分别为0.6449、0.5924。消融实验表明，移除蛋白序列/功能嵌入或蛋白互作偏置矩阵均会导致模型预训练训练重构、疾病预测性能下降，证实了多模态信息融合和生物学先验的重要性。

最后，研究团队基于CKB队列完成独立东亚人群验证。结果显示，ProLM对心肌梗死（AUC=0.7901）、冠心病（0.7677）、T2D（0.8221）、慢性阻塞性肺病（0.7634）和卒中（0.7415）均保持了良好的预测性能，证明了模型在不同人群中的泛化能力。

图5. 疾病亚型分类任务中嵌入的t-SNE可视化

ProLM是首个专为普通人群血浆蛋白质组学设计的预训练模型，无需临床信息即可实现多种慢性病的风险分层，其判别能力优于传统临床评分，且关键蛋白标志物在诊断前十余年即呈现可检测的变化，为疾病早期预警提供了全新的分子工具。

参考文献：

https://www.nature.com/articles/s41467-026-75507-6

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