J Exp Med丨叶亮团队揭示IFN-λ靶向成纤维细胞驱动肾纤维化的新机制

干扰素（IFN）家族包括I型IFN（IFN‑α/β）、II型IFN（IFN‑γ）和III型IFN（IFN‑λ），是抗病毒免疫的核心调控因子，在感染、炎症及肿瘤中兼具保护和致病双重作用。IFN‑λ是最近发现的新成员，其主要通过由IFNLR1和IL‑10Rβ组成的异二聚体受体复合物传导信号。传统观点认为IFN‑λ与IFN‑α/β功能类似，但前者靶细胞更局限，最初仅见于上皮细胞和肝细胞，后续研究发现在中性粒细胞等免疫细胞亦可应答。尽管IFN‑λ在黏膜上皮和特定免疫细胞中的作用已受重视，但其能否激活基质细胞中的信号转导仍尚不明确。

近日，深圳大学医学部叶亮研究团队与德国弗莱堡大学Peter Staeheli教授合作，在Journal of Experimental Medicine上发表了题为Interferon-λ drives renal fibrosis by coordinating epithelial-fibroblast crosstalk的研究文章。该研究揭示了在慢性肾病（CKD）背景下IFN‑λ通过激活肾脏成纤维细胞免疫应答促纤维化的分子机制，并证实肾小管上皮细胞（TEC）是IFN-λ的主要来源及调控环节。由此，研究团队提出TEC-IFN-λ-成纤维细胞轴是一条此前未知的肾纤维化诱导通路，也是延缓CKD进展的重要新型治疗靶点。

既往研究主要聚焦于IFN‑λ在黏膜屏障抗病毒免疫中的保护作用。然而，研究团队发现，在人类和小鼠的纤维化肾脏中，IFN-λ2/3的表达水平显著上调，且与α-SMA、纤连蛋白等纤维化标志物呈强正相关。通过基因敲除IFN-λ受体（IFNLR1）与外源性给予IFN-λ双向验证，研究团队在单侧输尿管梗阻（UUO）小鼠模型中证实了IFN-λ信号对肾纤维化进程的促进作用。

早期科学界普遍认为IFNLR1仅表达于上皮细胞、肝细胞和部分免疫细胞。研究团队通过分析CKD患者的单细胞RNA测序数据，出人意料地发现IFNLR1表达于成纤维细胞和肌成纤维细胞。进一步发现，肾脏和皮肤的成纤维细胞对IFN-λ有显著应答，而腹膜成纤维细胞和小鼠胚胎成纤维细胞则无反应，提示成纤维细胞对IFN-λ的应答具有高度的组织特异性。为验证这一发现的体内相关性，研究团队构建了成纤维细胞特异性敲除IFNLR1的条件性敲除小鼠，发现UUO模型中这些小鼠的肾纤维化病变显著减轻，证明IFN-λ可以直接靶向肾脏成纤维细胞并驱动纤维化进程。

在机制层面，研究团队发现IFN-λ作用于肾成纤维细胞后，通过激活ERK和JNK（而非p38 MAPK或PI3K-mTOR）信号通路，特异性诱导TGF-β的产生。随后，TGF-β激活SMAD2/3信号通路，进一步增强成纤维细胞的迁移能力并上调多种促纤维化因子的表达。值得注意的是，这种诱导TGF-β的能力是IFN-λ所特有的，而IFN-α/β和IFN-γ均不具备此功能。

那么，纤维化肾脏中的IFN-λ从何而来？通过多重免疫荧光染色和流式细胞术分选，研究团队确定肾小管上皮细胞（TEC）是UUO模型中IFN-λ的主要来源。机制上，TEC通过RIG-I/MAVS信号通路感知内源性双链RNA（dsRNA）的积累，进而启动IFN-λ的产生。基因敲除MAVS或使用RIG-I抑制剂均可显著减少IFN-λ的表达并减轻纤维化。

为了确认这一实验发现的临床意义，研究团队探索了多种靶向IFN-λ的治疗策略。在UUO小鼠模型中，通过腺病毒介导的shRNA沉默IFN-λ基因、使用RIG-I抑制剂、阻断ERK/JNK信号通路，以及直接使用抗IFN-λ中和抗体，均能有效减轻肾纤维化。这些结果提示，靶向“肾小管上皮细胞-IFN-λ-成纤维细胞轴”可能成为延缓慢性肾脏病进展的全新治疗策略。

综上，该研究明确了IFN-λ在基质细胞免疫调控中的新功能，确立了其作为进行性肾纤维化生物标志物及CKD核心致病介质的新角色，拓展了IFN-λ的生物学功能认知，并将其病理学范畴延伸至慢性肾病，为靶向IFN-λ信号通路干预纤维化进程开辟了新方向。

此外，哈佛大学医学院Ivan Zanoni教授在同期Journal of Experimental Medicine期刊配发专题为Friend or foe? IFNλ drives fibrosis的评述（https://doi.org/10.1084/jem.20260881），高度肯定了该研究的学术价值与创新意义。

原文链接：https://doi.org/10.1084/jem.20251858

叶亮团队长期从事病毒免疫、IFN-λ免疫生物学及肿瘤免疫研究，现拟招收博士后1-2名，欢迎感兴趣的研究人员投递简历。

制版人： 十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

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