Nat Genet | 冀鹏团队利用空间转录组揭示小鼠和人不同的红系造血岛结构

如同造血干细胞需要微环境（niche）的支撑，红细胞的发育成熟同样拥有专属微环境，即红系造血岛（Erythroblastic island,EBI）。传统理论普遍认为，典型红系造血岛以巨噬细胞为中心，不同分化阶段的红系细胞环绕分布；过往研究也鉴定出 Vcam-1、Mertk、CD169、EpoR 等可标记 EBI 中心巨噬细胞的分子。但现有相关研究存在明显局限：一是多数研究采用细胞分离纯化结合体外重组的方式构建 EBI 模型，该操作会破坏 EBI 天然的空间排布结构，难以还原体内真实细胞互作状态；二是现有研究结论大多基于小鼠模型，人体内部 EBI 的结构特征与调控机制仍缺乏系统性报道。

2026 年 7 月 2 日，美国西北大学病理系冀鹏教授课题组于Nature Genetics在线刊发题为Spatial transcriptomic analyses highlight distinct erythroid niches in mice and humans的研究论文。研究依托空间转录组技术在完整保留组织原位天然结构下系统解析小鼠与人各类造血器官中EBI的细胞组成、特征标志物及生理功能，取得多项发现：小鼠体内存在经典巨噬细胞中心型 EBI；研究鉴定出中心巨噬细胞全新特异性标志物 C1q，并证实 C1q 能够介导巨噬细胞吞噬红细胞脱核后释放的裸核；而人体中主要存在不依赖巨噬细胞、由红系细胞自组装形成的 EBI，细胞黏附分子 ICAM4 是调控该特殊结构形成的关键分子。

研究依托空间转录组技术，完整保留组织原生空间架构，系统探究小鼠与人类多种造血器官（胎肝、骨髓、脾脏）在生理、应激及病理状态下红系造血岛（EBI）的细胞组成、特征标志物与生物学功能。本研究主要运用 Visium、Xenium 两套空间转录组平台开展分析：Visium 分辨率可达 55 微米，单个检测单元可覆盖 10-20 个造血细胞，虽未达到单细胞分辨率，但其检测范围与天然EBI 尺度高度匹配；同时基于测序数据开展无偏分析，能够客观还原组织内真实的细胞互作状态。Xenium 技术借助细胞膜与细胞核荧光染色，实现单细胞级空间分辨。研究还结合多色免疫荧光染色、细胞共培养、小鼠骨髓移植、人骨髓类器官构建等多种功能实验，交叉验证空间转录组获得的系列发现。

研究首先对小鼠E14.5 胎肝开展 Visium 测序并完成初步解析。鉴于 Visium 无法实现单细胞分辨，研究整合已发表的小鼠 E14.5 胎肝单细胞转录组数据集，提取各类细胞特征基因集与 Visium 测序矩阵联合分析，量化各细胞亚群在单个检测单元中的占比并开展关联分析。结果显示，C1q+巨噬细胞亚群与各阶段红系细胞、红系祖细胞呈显著正相关，而 Other（C1q-）巨噬细胞亚群与红系细胞无正向关联，甚至表现为负相关，提示 C1q+巨噬细胞是构成EBI 核心的巨噬细胞类群。进一步通过单细胞转录组进一步对比两类巨噬细胞的分子特征可见，既往报道中参与巨噬细胞支撑红系发育的关键功能基因（Vcam-1、Mertk、Timd4、Dnase2a 等）均在 C1q+巨噬细胞中显著高表达，从分子层面阐明该亚群支撑红系发育的内在机制。研究继而采用 Xenium 技术对小鼠 E14.5 胎肝进行单细胞空间图谱解析，基于空间距离的无偏分析证实 C1q+巨噬细胞与红系细胞紧密相邻，二者存在直接细胞互作，进一步佐证Visium 的分析结论。团队联合多色免疫荧光、RNA 原位杂交、流式细胞术等手段，直观证实小鼠 E14.5 胎肝内由 C1q+巨噬细胞与红系细胞共同组装形成典型EBI 结构。采用相同分析思路，研究在不同胚肝发育阶段，未钙化幼鼠骨髓，及成年小鼠骨髓中均验证 C1q+巨噬细胞为 EBI 中心细胞。为明确 C1q 在 EBI 中的生理功能，研究构建巨噬细胞与红系细胞体外共培养体系，分别开展重组蛋白处理与基因过表达实验，证实 C1q 能够参与巨噬细胞吞噬红细胞脱核后释放的胞核；该生物学功能在 C1qa 基因敲除小鼠模型中得到体内验证。综上，小鼠体内存在以巨噬细胞为核心的经典红系造血岛，C1q 是EBI中心巨噬细胞全新特异性标志物，并参与红细胞脱核后胞核的清除过程。

研究沿用相同分析体系解析人类样本中的EBI 特征。首先对孕 16 周人胎肝开展 Visium 测序，匹配同期人胎肝单细胞转录组数据进行整合反卷积，计算各细胞类群在检测单元中的占比并进行相关性分析。出乎意料的是，无论 C1q+或other巨噬细胞亚群，均与红系细胞呈负相关；仅红系祖细胞与红系细胞存在显著正向关联，说明人胎肝内存在着不依赖巨噬细胞、仅由红系细胞自组装构成的新型 EBI。Xenium 单细胞空间成像进一步直观印证红系细胞与红系祖细胞原位紧密互作。骨髓是成人最主要造血器官，研究进一步对健康成人骨髓样本开展验证，单细胞转录组与 Visium 联合分析结果高度一致：C1q+巨噬细胞与红系细胞无关联或呈负相关，红系细胞仅与红系祖细胞显著正相关，证实健康成人骨髓同样存在红系细胞自主组装的新型 EBI。研究借助骨髓病理切片 HE 染色、多色免疫荧光、人骨髓类器官荧光成像等多重手段进一步直观验证该发现：人骨髓中存在红系细胞自组装的新型EBI结构；而巨噬细胞在骨髓组织内随机散在分布，不与红系细胞聚集形成经典EBI结构。

研究进一步在应激造血与病理造血模型中对比小鼠与人EBI 的结构差异。采用苯肼（PHZ）诱导小鼠脾脏髓外造血，Xenium 空间图谱显示，生理状态与应激造血状态下，小鼠脾脏均存在C1q+巨噬细胞居中的经典 EBI 结构，且应激刺激可显著提升中心巨噬细胞周围红系细胞数量。针对多例骨髓增生异常综合征（MDS）患者骨髓样本的空间转录组与单细胞测序整合分析显示，患者体内同样存在红系细胞自组装EBI；且红系细胞与红系祖细胞的相关系数随临床治疗效果提升明显上调，该指标具备成为 MDS 预后评估标志物的潜力。

最后，团队解析人类新型EBI 的组装调控机制：通过单细胞测序筛选红系细胞与红系祖细胞间介导细胞互作的配-受体对，锁定 ICAM4-RHAG 信号轴为核心调控通路。在人骨髓类器官模型中开展中和抗体阻断实验，结果显示抑制 ICAM4 功能后，红系细胞自组装 EBI 无法正常形成，红系整体发育进程受阻。为排除巨噬细胞带来的潜在干扰，研究在EPO 诱导红系克隆体系中重复抗体干预实验，证实 ICAM4 阻断可直接抑制红系克隆增殖分化。临床样本检测发现，MDS 患者ICAM4 表达水平显著下调。这些发现共同证实，ICAM4 是调控人类新型红系造血岛组装形成的关键分子。

这项研究首次利用空间转录组技术研究小鼠和人类EBI结构和功能差异；鉴定小鼠EBI中心巨噬细胞新标志物C1q并阐释其功能；首次发现人类新型的EBI结构，重塑传统EBI理论模型。本研究构建了不同物种造血生态位调控的新理论框架；为红细胞脱核、核清除分子机制研究开辟新的方向；同时为MDS等红系相关疾病的病理机制解析与疗效评估提供全新思路。

冀鹏教授课题组的韩旭博士（现中南大学生命科学学院特聘教授）和任珂汉博士（现纽约州立大学石溪分校文艺复兴医学院教授）是该研究的共同第一作者，冀鹏教授是该研究的最后通讯作者，冀鹏教授课题组其他成员均参与了该研究。

冀鹏博士，美国西北大学病理系冠名教授、副主任，JCI杂志副主编；冀鹏教授课题组长期专注于发现红细胞发育调控新机制、探究红细胞相关疾病MPN及MDS发病机理和新的治疗方法等研究，已在Nature Genetics、Blood、JCI、Nature Communication、Developmental Cell等期刊发表研究文章及综述70余篇，实验室经费充足，课题新颖，热诚欢迎有志之士加盟！（联系方式：peng-ji@fsm.northwestern.edu）

https://www.nature.com/articles/s41588-026-02671-2

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