Cancer Res | 张伟／张靖团队：深度学习联合类器官验证框架精准锁定胶质母细胞瘤新抗原靶点

胶质母细胞瘤素有“脑瘤之王”之称，患者即便接受手术、放化疗的全力围攻，中位生存期仍不足2年。新抗原疗法因能精准靶向肿瘤特异性突变、激活个体化免疫应答，被视为突破这一困局的重要方向。然而，该领域长期面临一个核心矛盾：计算筛选出的候选新抗原数以百计，但真正能被T细胞识别、触发有效免疫杀伤的极为有限。究竟是哪些新抗原具备真实免疫原性？如何在贴近体内环境的条件下加以验证？这两个问题的长期悬而未决，成为新抗原疗法走向临床的核心瓶颈。

近日，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科江涛院士/张伟教授团队联合北京航空航天大学张靖教授团队在Cancer Research在线发表题为A Deep Learning-Driven Framework Integrating Organoid-Based Functional Validation Identifies Universal Neoantigens from Recurrent Glioma Mutations的研究论文。该研究将TCR识别特征系统性纳入新抗原免疫原性预测框架，开发了深度学习算法TCRscore，联合21例患者来源GBM类器官建立三级功能验证体系，预测性能全面超越六种现有主流工具，并鉴定出PIK3R1 G376R突变衍生的潜在共享新抗原，为胶质母细胞瘤个性化及群体化免疫治疗提供了从计算预测到功能验证的完整精准框架。

研究团队从21例IDH野生型GBM患者的手术切除肿瘤组织中，结合全外显子组测序（WES）、RNA测序与HLA分型，系统筛选候选新抗原肽段，并开发了新抗原免疫原性预测算法TCRscore。现有主流预测工具的根本局限在于：仅建模新抗原与MHC分子的结合亲和力，而忽略了免疫激活真正的核心环节——T细胞受体（TCR）能否识别并响应该肽段。TCRscore通过氨基酸Z描述符对HLA、新抗原肽段及TCR CDR3序列进行统一数值编码，利用自编码器压缩TCR高维序列特征，结合卷积神经网络提取pMHC空间结合信息，将TCR与pMHC编码特征整合预测二者结合特异性，并引入HLA进化差异度量（HED）校正不同患者免疫背景差异，最终实现对候选肽段免疫原性的综合评分。算法训练整合了六大公开数据库TCR序列及NetMHCpan-4.1的pMHC结合亲和力数据。在126个公开验证新抗原的基准测试中，TCRscore平均PPV较现有最优方法提升逾35%，准确率提升超7%，与ImmuneApp、PRIME 2.0、 MHCflurry 2.0等六款主流工具比较均达统计显著差异（P<0.0001）。

图1 TCRscore算法框架构建

验证层面，研究团队成功构建21例患者来源GBM类器官模型，通过Ki-67免疫组化、HE染色、多重免疫荧光、WES突变谱、全基因组CNV图谱及RNA-seq转录组比对，系统证实类器官与亲本肿瘤在组织学特征、基因突变景观及转录组图谱上的高度一致性。基于此，研究团队针对最终筛选出的127个候选9-mer肽段，以ELISpot、流式细胞术评估T细胞激活、类器官-T细胞共培养直接评估肿瘤杀伤效应，构建了三级递进的功能验证体系。TCRscore在本队列中AUC值达0.77，居所有工具之首；类器官共培养实验进一步证实，突变型新抗原特异性T细胞可显著抑制肿瘤细胞增殖，在最接近体内环境的条件下直接验证了新抗原特异性T细胞的靶向杀伤能力。

此外，研究团队整合TCGA（824例）与CGGA（180例）两大胶质瘤队列的体细胞突变数据，通过MutSigCV鉴定两队列共有显著驱动基因，发现PIK3R1 G376R为高频复发热点突变，在PIK3R1突变样本中TCGA占14%、CGGA占25%，突变聚集于iSH2结构域。其衍生的多条8-11mer肽段对多种常见HLA I类等位基因均显示出较高TCRratio评分，经流式及类器官功能验证证实，该突变肽段可有效激活CD8⁺T细胞并诱导GBM肿瘤细胞凋亡，具备作为跨患者通用型新抗原疫苗及TCR-T细胞疗法候选靶点的重要潜力。

该研究具有重要的科学意义与临床价值：本研究将TCR识别特征系统性整合入新抗原预测框架，突破了现有算法仅关注抗原呈递的根本局限；以患者来源GBM类器官为核心的三级验证体系，从根本上解决了传统ELISpot验证缺乏生理相关性的瓶颈；整合计算预测与实验验证数据构建的高质量GBM新抗原数据库，性能全面优于六种现有工具；PIK3R1 G376R共享新抗原的鉴定，将个性化新抗原研究的视野进一步延伸至群体化应用层面，为推动胶质母细胞瘤新抗原免疫治疗从实验室走向临床提供了坚实的理论与实验基础。

首都医科大学附属北京天坛医院神经外科张伟教授、北航医学科学与工程学院张靖教授、天坛医院李冠璋副教授及北航徐志远为共同通讯作者；天坛医院神经外科王晨博士及北航医学科学与工程学院孙婷博士为共同第一作者。

原文链接：https://aacrjournals.org/cancerres/article/86/12/3074/785616/A-Deep-Learning-Driven-Framework-Integrating?guestAccessKey=

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