上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
神经退行性疾病的特点是中枢神经系统（CNS）中神经元的进行性丢失以及异常蛋白质聚集。在这些疾病相关的病理蛋白中，TDP-43已成为肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称渐冻症）和具有 TDP-43 病理特征的额颞叶变性的重要致病因素，且在家族性和散发性 ALS 中均发现了 TDP-43 编码基因（TARDBP）的常染色体显性突变。此外，TDP-43 病理表现还见于多种其他神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病及相关痴呆症，这表明 TDP-43 可能是一个潜在的共同治疗靶点。
2026 年 7 月 3 日，亚利桑那大学Wang Xiaolong团队在Nature Aging期刊发表了题为：Therapeutic targeting of the conserved region within the low-complexity domain of TDP-43 is neuroprotective and extends survival in amyotrophic lateral sclerosis mice 的研究论文。
该研究表明，靶向TDP-43蛋白的低复杂性结构域（LCD）中的保守区域，具有神经保护作用，可延长肌萎缩侧索硬化症（ALS）小鼠的生存期，并增强 iPSC 来源的人类 ALS 运动神经元的神经元功能。
编码TDP-43蛋白的TARDBP基因的常染色体显性突变，可导致肌萎缩侧索硬化症（ALS），而 TDP-43 病理改变是多种衰老相关神经退行性疾病的标志性特征。尽管 TDP-43 具有致病作用，但缺乏安全有效的靶向 TDP-43 神经毒性的分子，使得有效疗法仍十分有限。
在这项最新研究中，研究团队发现，第 320–340 位氨基酸残基构成的保守 α 螺旋区域（简称 CR）是 TDP-43 神经毒性的可干预靶点。CR 的缺失可显著抑制 TDP-43 诱导的神经元死亡。
研究团队通过基于结构的虚拟筛选，鉴定出了XL20，这是一种可穿越血脑屏障的小分子，能够结合 CR 并发挥神经保护作用，同时不影响 TDP-43 的剪接活性。XL20 可减轻 TDP-43 p.Ala315Thr ALS 小鼠模型的运动神经元丢失、延长其生存期，并增强 p.Gln331Lys 诱导多能干细胞来源的人类 ALS 运动神经元的神经元功能。
从机制上来说，靶向 TDP-43 的低复杂性结构域（LCD）中的保守区域（CR）可抑制 TDP-43 的线粒体定位并恢复线粒体功能，该作用可能通过液-液相分离（LLPS）实现。
总的来说，该研究揭示了 CR 是 TDP-43 相关神经退行性疾病的治疗靶点，并支持将靶向 CR 的小分子作为候选治疗药物。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s43587-026-01166-3
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