Nat Metab｜不全是肠道菌群，宿主代谢也可独立产生多种吲哚和酚类代谢物

撰文 | 阿童木

肠道微生物能够分解膳食成分，并产生大量影响宿主生理功能的小分子代谢物，在这些分子中，吲哚和酚类代谢物备受关注。吲哚类代谢物通常来自色氨酸代谢，可激活芳香烃受体（AHR）信号，参与肠道免疫耐受、抗肿瘤免疫和上皮稳态维持等（详见BioA rt报道：；；）；苯丙氨酸和酪氨酸来源的酚类代谢物则与体重、糖脂代谢、炎症反应以及神经行为等多种过程有关（详见BioArt报道：）【1】。由于这些代谢物常与肠道菌群变化相关，过去很多研究将其视为典型的“微生物来源代谢物”【2】。

然而，将这些代谢物简单归因于“微生物来源”可能并不准确。宿主自身也能参与芳香族氨基酸代谢。例如，定殖特定细菌可诱导小鼠产生宿主来源的犬尿氨酸；单核细胞相关酶IL4I1也能生成吲哚-3-丙酮酸和苯丙酮酸（详见BioArt报道：）【 3,4】。此外，无菌小鼠体内仍可检测到某些吲哚代谢物，提示其可能来自宿主代谢或饮食摄入。因此，厘清微生物、宿主与饮食对循环吲哚和酚类代谢物的相对贡献，是理解其生理功能和疾病相关性的关键。

近日，普林斯顿大学Joshua D. Rabinowitz实验室等在Nature Metabolism杂志发表了题为Host metabolism can produce many indoles and phenols independently of the microbiome的研究文章，通过无菌小鼠、稳定同位素示踪、抗生素处理、细胞培养和临床样本分析发现，宿主细胞可独立产生多种循环吲哚和酚类代谢物，包括芳基丙酮酸、芳基乳酸、芳基乙酸和芳基羧酸，而芳基丙酸、游离吲哚、酚和对甲酚仍主要依赖微生物代谢。本研究明确了多种循环吲哚和酚类代谢物的来源，同时也提示在解释肠道菌群与代谢物相关性时，需要同时考虑宿主代谢的贡献。

作者首先使用无菌小鼠判断这些代谢物是否依赖微生物存在。为避免普通饲料中已有代谢物造成干扰，研究采用纯化饮食饲喂小鼠，再比较无菌小鼠和对照小鼠血清中的代谢物水平。结果显示，在没有微生物的条件下，一些色氨酸来源的吲哚代谢物仍然保持稳定，包括吲哚-3-丙酮酸、吲哚-3-乳酸、吲哚-3-乙酸和吲哚-3-羧酸；相比之下，吲哚-3-丙酸明显降低，吲哚酚硫酸盐则几乎消失。这提示不同吲哚代谢物的来源并相同，其中一部分可能由宿主自身产生。

为了直接追踪代谢物来源，作者向小鼠静脉输注13C标记的色氨酸，并在短时间内检测血清、组织和粪便中的标记情况。这个设计的关键在于，短时输注的13C-色氨酸可以进入宿主循环和组织，但尚不能有效进入肠腔，因此不会在短时间内被肠道微生物利用。实验结果显示，2小时后血清色氨酸已经被标记，而粪便中未检测到13C-色氨酸。在这一条件下，多种吲哚代谢物迅速带上13C标记，说明它们可由宿主细胞直接从循环色氨酸产生；而吲哚-3-丙酸和吲哚酚硫酸盐没有被标记，支持其形成依赖微生物代谢。

作者随后将输注时间延长到36小时。长时间输注后，标记氨基酸可通过宿主分泌蛋白等途径进入肠腔，从而间接供给肠道微生物。此时，微生物来源代谢物也能够被标记。进一步结合广谱抗生素处理后，作者发现抗生素显著削弱吲哚-3-丙酸和吲哚酚硫酸盐的标记，却不影响前述宿主来源吲哚代谢物的生成。相反，当研究人员用13C标记的藻蛋白饮食主要向肠道微生物提供底物时，吲哚-3-丙酸和吲哚酚硫酸盐被强烈标记，而宿主来源代谢物标记较弱。由此，作者将色氨酸来源的吲哚代谢物分为两类：一类可由宿主独立产生，另一类依赖肠道微生物。

类似策略也被用于苯丙氨酸和酪氨酸来源的酚类代谢物。结果显示，宿主能够将苯丙氨酸转化为苯丙酮酸、苯乳酸和肉桂酸，并对苯甲酸产生部分贡献；而3-苯基丙酸主要依赖微生物。对于酪氨酸来源代谢物，羟基苯丙酮酸和羟基苯乳酸可由宿主产生，而苯酚硫酸盐和对甲酚硫酸盐的碳骨架则依赖微生物生成，随后再由宿主进行硫酸化修饰。这一结果说明，宿主和微生物并不是简单地各自产生一组完全独立的代谢物，而是在不同反应步骤中形成分工。

为了验证这一代谢能力是否具有保守性，作者又在大鼠中进行了短时间13C氨基酸输注。结果与小鼠一致：在标记底物尚未进入粪便的时间窗口内，此前被定义为宿主来源的代谢物可以迅速被标记，而微生物依赖型代谢物不能被标记。这说明哺乳动物可能普遍具有将芳香族氨基酸转化为多种吲哚和酚类代谢物的能力。

接下来，作者在细胞和生化层面进一步寻找宿主代谢路径。使用HCT116结直肠癌细胞以及其他多种人源细胞系进行13C示踪后，研究发现这些细胞能够将色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸转化为相应的芳基丙酮酸和芳基乳酸。加入广谱转氨酶抑制剂氨氧乙酸后，这些代谢物生成明显下降，提示转氨反应是宿主合成这类分子的关键起始步骤。小鼠肝脏裂解液实验进一步表明，肝脏组织具有完成多种下游转化反应的能力。通过蛋白分级纯化、蛋白质组学和重组酶实验，作者确认谷草转氨酶1（GOT1）能够将色氨酸和苯丙氨酸分别转化为吲哚-3-丙酮酸和苯丙酮酸，从而启动部分宿主来源代谢路径。

最后，作者在人类临床样本中检验这一分类是否成立。通过分析血清代谢组数据集，作者发现检测到抗生素暴露的患者中，宿主来源型吲哚和酚类代谢物整体保持稳定，而微生物依赖型代谢物明显下降。作者还分析了3名急性髓系白血病患者在广谱抗生素治疗前后的血清和粪便样本，发现当肠道菌群多样性显著降低时，宿主来源型代谢物仍相对稳定，而微生物依赖型代谢物随之下降。这些临床数据与动物实验结果一致，支持许多吲哚和酚类代谢物的循环水平并不完全取决于肠道菌群组成。

总体而言，这项研究重新划分了多种循环吲哚和酚类代谢物的来源。宿主细胞能够将色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸转化为多种芳基丙酮酸、芳基乳酸、芳基乙酸和芳基羧酸；而芳基丙酸、游离吲哚、苯酚和对甲酚的形成仍主要依赖肠道微生物。该研究提示，在解释菌群组成与代谢物水平之间的关系时，不能简单将相关性等同于微生物直接产生。宿主代谢、饮食状态、疾病背景以及宿主—微生物互作都可能共同塑造循环代谢物谱。明确这些代谢物的真实来源，将有助于理解其生理功能，并为未来调控相关代谢通路提供更准确的基础。

https://doi.org/10.1038/s42255-026-01550-8

制版人： 十一

参考文献

1. Agus, A., Planchais, J. & Sokol, H. Gut microbiota regulation of tryptophan metabolism in health and disease.Cell Host Microbe23, 716–724 (2018).

2. Lavelle, A. & Sokol, H. Gut microbiota-derived metabolites as key actors in inflammatory bowel disease.Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.17, 223–237 (2020).

3. Wu, J. et al. Microbiota-induced alteration of kynurenine metabolism in macrophages drives formation of creeping fat in Crohn’s disease.Cell Host Microbe32, 1927–1943.e9 (2024).

4. Sadik, A. et al. IL4I1 is a metabolic immune checkpoint that activates the AHR and promotes tumor progression.Cell182, 1252–1270.e34 (2020).

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