ICCBH大会前沿速递：从发病机制到靶向治疗，低碱性磷酸酶症（HPP）精准诊疗迎新进展

*仅供医学专业人士阅读参考

从无药可用到精准靶向：HPP酶替代疗法再进一步。

低碱性磷酸酶症（HPP）是一种因ALPL基因突变导致的多系统受累罕见病。因其临床表现异质性强，误诊、漏诊率较高。近期，国际儿童骨与矿物质学会（ICCBH）年会上公布了新型酶替代疗法（ERT）Efzimfotase Alfa的III期临床研究（MULBERRY等）数据，结果显示其能显著修复儿童患者的骨骼病变并改善其运动功能。本文结合最新国际诊断标准与前沿循证数据，系统梳理儿童HPP的诊疗策略。

一、疾病本质与临床特征：被“低ALP”掩盖的多系统受累罕见病

HPP是一种以骨骼矿化障碍、牙齿脱落及血清碱性磷酸酶（ALP）水平反常性减低为特征的罕见单基因遗传性疾病 [1] ，于2018年被纳入我国《第一批罕见病目录》。全球预测患病率约为17.6/100,000 [2] 且临床表现高度异质，常被误认为佝偻病、骨软化症或成骨不全症。

1. 根本病因：ALPL基因突变引发“矿化抑制”

HPP的分子机制在于编码组织非特异性碱性磷酸酶（TNSALP）的ALPL基因发生致病性突变（目前已发现400余种突变类型，呈常染色体显性或隐性遗传），导致体内ALP活性显著下降。由此引发其天然底物——无机焦磷酸盐（PPi）和磷酸吡哆醛（PLP）等在细胞外异常蓄积。其中，高水平的PPi是强效的矿化抑制物，会直接阻碍羟基磷灰石晶体的形成，从而导致骨矿化障碍及多器官受累 [3] 。

2. 临床表现：贯穿全生命周期，负担随年龄叠加

HPP的发病贯穿整个生命周期，根据起病年龄和表现可分为围产期型、婴儿型、儿童型、成人型及单纯牙型。其临床负担随年龄增长逐渐加重和演变 [1,4] 。

• 围产期及婴儿型（<6个月）：病情最为危重，常表现为严重骨矿化减少、颅缝早闭、胸廓畸形、呼吸功能不全及维生素B6反应性癫痫发作，多为致死型。

• 儿童型（6个月~18岁）：核心表现包括乳牙过早脱落（常不伴发炎且根部完整）、佝偻病样骨骼改变（膝内/外翻）、矮身材、骨痛及反复发生的非典型骨折。骨骼矿化不良会进一步导致粗大运动发育里程碑延迟（如行走延迟）和肌无力，严重影响健康相关生命质量。

• 成人型（>18岁）：常表现为反复发生的跖骨应力性骨折、股骨假性骨折、骨软化症、关节疼痛和肌无力，极易与骨质疏松症混淆。

3. 筛查与诊断：重视年龄校正的“低ALP”线索，引入多维评分标准

HPP的临床筛查关键在于关注常规生化或肝功能报告中的ALP指标。只要ALP水平持续低于正常参考值下限（LLN），排除肝功能异常、大剂量双膦酸盐或地舒单抗等药物影响后，应高度警惕HPP。需特别注意：儿童因骨骼生长旺盛，其ALP基线水平远高于成人，切勿套用成人参考范围而漏诊。一般而言，若儿童ALP<160 U/L（应结合年龄、性别判断）或成人ALP<40 U/L，即为显著低值，需结合临床表现进一步排查 [5] 。

在诊断层面，目前临床逐步推行国际更严谨的“2个主要标准，或1个主要标准+2个次要标准”组合诊断模式 [6] ：

• 成人：主要标准包括ALPL基因检测阳性、ALP底物升高、非典型股骨骨折、复发性跖骨骨折；次要标准包括骨折愈合不良、慢性肌肉骨骼疼痛、早期无创性牙齿脱落、软骨钙质沉着、肾钙质沉着。

• 儿童：主要标准为ALPL基因检测阳性、ALP底物升高、乳牙过早脱落、X线提示佝偻病表现；次要标准包括身材矮小/生长缓慢、运动发育里程碑延迟、颅缝早闭、肾钙质沉着、维生素B6反应性癫痫发作。

在鉴别诊断方面，临床需根据发病年龄分层考量，重点与营养性佝偻病、骨软化症、骨质疏松症等鉴别。以儿童期为例，需重点排除营养性佝偻病——后者由维生素D缺乏导致，血清ALP水平通常显著升高，而HPP患者的ALP则特异性降低。临床切不可盲目给予HPP患者高剂量钙剂或维生素D，否则易诱发高钙血症、高尿钙及肾钙质沉着。

二、治疗格局的演变与突破：从对症支持到靶向酶替代治疗

在针对病因的特异性药物问世前，HPP的临床管理主要依赖于骨科手术（如髓内固定）、对症止痛以及重症呼吸支持等对症手段，无法阻断疾病的病理进展。

酶替代疗法（ERT）的出现彻底改变了这一多系统罕见病的治疗结局。通过外源性补充重组人TNSALP，直接分解患者体内堆积的PPi，从而在分子源头“解锁”被抑制的骨矿化过程，促进骨骼正常发育。近期在ICCBH年会上公开发布的新型ERT制剂Efzimfotase Alfa（EFZ）的III期临床项目（MULBERRY、CHESTNUT及HICKORY研究），为临床提供了最新的高循证医学证据。

1. MULBERRY研究：针对儿童初治患者的骨骼与功能多维改善

MULBERRY是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估EFZ在2~<12岁、既往未接受过ERT治疗的儿童HPP患者中的疗效与安全性。研究共纳入29例患儿（EFZ组19例，安慰剂组10例），主要随访至第25周。

数据表明，研究达到了全部主要终点及关键次要终点：

• 骨骼矿化获得实质性改善：主要终点方面，经盲态中央全盲影像学评估，EFZ组在第25周时的影像学整体变化印象评分（RGI-C）中位数较安慰剂组实现显著改善（中位差异：1.67；95%CI: 0.66, 2.00；P=0.0003），标志着干预后佝偻病样骨骼病变得到肉眼可见的改善。同时，反应佝偻病严重程度的RSS评分也同步显著下降（中位差异：-1.00；P=0.0008）。

• 粗大运动与患者运动功能提升：关键次要终点显示，评估患儿日常活动能力的PODCI整体功能评分显著提高（中位差异：9.00；95%CI: 1.0, 22.0；名义P=0.0234）；针对≥4岁患儿的BOT-2身体力量与敏捷性标准评分亦获得全面改善（中位差异：7.00；95%CI: 0.00, 16.00；名义P=0.0384），这意味着患儿的肌肉力量与活动受限得到了实质性缓解；

• 生活质量改善与良好安全性：提示患儿健康相关生命质量的EQ-5D-Y健康指数显著获益（中位差异：0.14；95%CI: 0.01, 0.24；名义P=0.0196）。在双盲治疗期内，EFZ耐受性良好，未观察到非预期的安全性信号。

2. CHESTNUT与HICKORY研究：拓展至转换治疗与全年龄段患者

• CHESTNUT研究（转换队列）：针对既往已接受过既往酶替代疗法长期治疗的HPP患儿，转换为EFZ治疗后进行主动对照评估。初步结果显示，转换后的安全性特征与原治疗期间具有可比性，且患儿已获得的骨骼健康与矿化状态得以稳定维持。

• HICKORY研究（青少年与成人队列）：评估EFZ在≥12岁的青少年及成人HPP患者中的临床应用。数据显示，该药物在改善肌肉骨骼功能评分、缓解长期慢性疲劳症状等方面表现出积极的临床获益趋势。据悉，该亮相研究的详细数据及完整分析，将在2026年美国骨骼与矿物质研究协会（ASBMR 2026）年会上作进一步学术汇报，值得持续关注。

三、总结与展望

低碱性磷酸酶症（HPP）是一种严重危害儿童及成人骨骼肌肉健康的多系统遗传性疾病。在临床实践中，儿科、内分泌科及骨科医生应高度重视“生化常规中常被忽视的低ALP指标”，结合患者乳牙早脱、反复骨折、生长发育迟缓等多维特征，利用最新的国际主要/次要标准进行规范化早期诊断，避免误用传统靶向骨转换抑制剂或盲目补钙。

治疗层面，随着以Efzimfotase Alfa为代表的新型靶向酶替代治疗（ERT）III期临床循证医学证据的不断丰富，HPP的治疗靶点已成功由“对症支持”走向“病因学精准干预”，有望为这一长期缺乏特异性药物的罕见病患者群体带来新的治疗选择。

专家简介

巩纯秀 教授

• 国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院 内分泌遗传代谢科

• 一级主任医师、二级教授、博士生导师

• 中华医学会儿科分会 委员

• 中华医学会儿科内分泌遗传代谢学组 组长

• 中国医师协会 理事

• 中国医师协会青春期健康与医学专业委员会 主任委员

• 中国优生优育协会 儿童成长与特殊食品专业委员会 主任委员

• 中国医师协会儿科内分泌遗传代谢学组 荣誉组长

• 中国罕见病联盟 理事

• 中国罕见病联盟 软骨发育不全专委会 副主委

• 北京整合医学学会 微生态与儿童生长发育专业委员会 主任委员

• 中国妇幼健康学会 肥胖组 副组长

• 中医药协会儿科分会内分泌遗传代谢 副组长

• 世界华人联合会青春期医学与健康专业委员会 副主委

• 北京医学会内分泌分会 常委

• 专业核心期刊发表一作/通讯论文450余篇，SCI收录180余篇。主笔糖尿病、矮小、性腺疾病指南多部

• 主持及参与国家自然科学基金、国家重大专项及省部级科研项目25项。主编《儿童罕见病》系列及英文版

• 科研获奖：获得国家级/省部级奖项11项。第13届宋庆龄儿科医学成果奖，三名工程项目。其他获奖：2017年 健康时报 敬佑生命 荣耀医者 公益奖；2018年 中华儿科内分泌遗传代谢学组 卓越贡献奖；2020年 健康时报 第四届国之名医 卓越建树奖。2023首届临床医师-卓越贡献团队奖。

• Pediatric Diabetes主编/Pediatric Investigation\hormone research pediatric中华儿科等杂志\等杂志编委

• 亚太儿科内分泌(APPES) 前理事

• 北京儿科分会 委员 及内分泌遗传代谢学组 前组长

• 福棠儿童发展研究会 儿童内分泌学组 前组长

参考文献：

[1] 国家卫生健康委员会. 罕见病诊疗指南(2019年版)[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2019.

[2] Tornero C, et al. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):51.

[3] Alberts B, et al. Molecular Biology of the Cell. 5th ed. New York: Garland Science; 2008:329-410.

[4] Szabo SM, et al. Orphanet J Rare Dis. 2019;14:85.

[5] Colantonio DA, et al. Clin Chem. 2012;58(5):854-868.

[6] Khan AA, et al. Osteoporosis Int. 2024;35:431-438.

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