重磅综述！四川大学华西医院崔凯军/李炯团队系统阐述生物制剂重塑心血管疾病治疗格局，从心脏再生到基因编辑的五大突破

近日，四川大学华西医院崔凯军/李炯团队在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一篇重磅综述文章：系统阐述了生物制剂在心血管疾病领域的革命性进展。这篇题为“Biologics for cardiovascular diseases: from bench to bedside”的文章指出，以重组蛋白、基因疗法和细胞疗法为代表的生物制剂，正推动心血管治疗从“症状控制”迈向“疾病修饰”的全新时代。

心血管疾病的生物制剂

五大生物学过程成治疗新靶点

心血管疾病是全球头号死因，传统小分子药物虽能改善症状，但在应对慢性炎症、纤维化和代谢紊乱等核心致病机制方面存在明显不足。文章聚焦五个关键的生物学过程：心脏再生、心脏逆重构、遗传性心肌病矫正、血管功能调节和脂质代谢调节，全面梳理了近年来进入临床阶段的生物制剂进展。

心脏再生：从干细胞移植到内源性激活

心脏再生策略的最新进展

在心脏再生领域，人类多能干细胞来源的心肌细胞移植已在非人灵长类动物中证实可持续存活12周以上，目前全球已有8项临床试验正在招募射血分数降低的心力衰竭患者。然而，移植效率低、心律失常风险和免疫排斥仍是主要障碍。

值得关注的是，刺激内源性成体心肌细胞增殖的策略展现出更安全的前景。此外，直接重编程心脏成纤维细胞为心肌细胞、促进血管新生、利用细胞外囊泡和先进生物材料等策略也展现出令人鼓舞的临床前潜力。

心脏逆重构：多靶点联合干预成趋势

逆转心脏重构的治疗方法

针对炎症性重构，IL-1抑制剂Anakinra和Rilonacept在复发性心包炎治疗中取得突破性成果。Rilonacept因III期研究的优异数据，于2021年获FDA批准成为首个复发性心包炎治疗药物。

在代谢重构领域，GLP-1受体激动剂已成为糖尿病合并心血管疾病患者的基石用药。值得注意的是，Semaglutide在无糖尿病的肥胖患者中也显著降低了主要心血管不良事件，极大拓展了其应用范围。新型双激动剂Tirzepatide在射血分数保留的心力衰竭合并肥胖患者中同样展现出显著获益。

针对心肌收缩力的基因治疗虽历经波折，但新一代载体技术带来希望。采用AAV2i8嵌合载体的AB1002基因疗法，在初步人体试验中显示12个月后NYHA分级和左室射血分数均有改善。

遗传性心肌病：基因治疗迎来曙光

遗传性心肌病的治疗策略与机制

相比其他心血管疾病，单基因遗传性心肌病的病因更为明确，基因治疗展现出更优的临床前景。在转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病领域，多项创新疗法齐头并进：抗淀粉样蛋白单克隆抗体NI301A可剂量依赖性地减少心脏淀粉样沉积；第二代siRNA药物Vutrisiran在III期HELIOS-B试验中将全因死亡和心血管事件的复合终点降低28%；而基于CRISPR-Cas9的基因编辑疗法NTLA-2001更是实现了单次给药即深度降低血清TTR水平的效果。

致心律失常性右心室心肌病方面，三种AAV介导的PKP2基因替代疗法已获FDA批准进入I期临床试验。肥厚型心肌病的基因替代疗法TN201和RP-A501也已进入临床阶段。

血管功能调节：长效降压新方案

调节血管功能的靶点与机制

靶向血管紧张素原的RNA干扰药物Zilebesiran代表了高血压治疗的重大突破。KARDIA-1试验显示，单次注射≥200mg即可维持收缩压降低超过10mmHg长达6个月，半年仅需注射一次的特性使其在长期血压管理中极具吸引力。

此外，靶向利钠肽受体1的单克隆抗体XXB750可实现持续28天的收缩压降低8-16mmHg，而新型松弛素类似物LY3540378和AZD3427的半衰期延长至8-14天，正在心衰患者中进行II期试验。肠道微生物代谢产物短链脂肪酸也被发现具有显著的降压作用。

脂质管理：基因编辑开启“一次性治愈”时代

脂质代谢调节的新兴机制

PCSK9抑制剂已彻底改变了降脂治疗格局。除了已上市的三种单抗和一种siRNA药物，新一代融合蛋白Lerodalcibep因半衰期更长、注射频率更低且可在常温下储存，有望提高资源有限地区的可及性。

最引人注目的是CRISPR基因编辑疗法VERVE-101。HEART-1试验的中期结果显示，接受最高剂量治疗的患者一个月后LDL-C降低55%，且效果持续6个月。该研究被评为“2024年塑造医学未来的11项最具影响力临床试验”之一。虽然因安全性问题暂停入组，但其下一代产品VERVE-102已启动HEART-2试验。

在脂蛋白领域，三种siRNA药物Olpasiran、Zerlasiran和Lepodisiran正在进行大规模心血管结局试验，其结果将决定这类新型疗法能否真正转化为临床获益。

未来展望：挑战与机遇并存

尽管生物制剂在心血管领域展现了巨大潜力，但递送效率、稳定性、免疫原性、生产规模化和长期安全性等问题仍需解决。随着人工智能融入药物发现、递送技术优化和自动化生物制造的推进，跨学科协作将成为攻克这些挑战的关键。文章为心血管疾病的生物治疗绘制了一幅清晰的路线图，预示着这一领域即将迎来的爆发式增长。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02673-w

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