上海
撰文 | 易
免疫编辑是免疫系统识别并清除免疫原性肿瘤细胞的关键生物学过程。在临床前模型中，该机制被证实能够塑造肿瘤的抗原格局，但其在人类原发性肿瘤中的具体作用模式和主导机制仍不完全明确。目前，尽管已在多种临床场景中观察到与免疫编辑相一致的现象，但这些发现大多基于相关性分析，难以严格区分免疫系统选择与其他进化压力的独立贡献。尤其对于未经治疗的原发肿瘤，免疫系统究竟是通过完全清除突变、下调抗原表达，还是限制特定抗原的克隆扩增来发挥编辑作用，学界仍存在显著争议。因此，在人类自发性肿瘤中直接验证免疫编辑的存在性、阐明其作用靶点与分子特征，成为理解肿瘤-免疫互作的基础科学问题。
近日，美国亚利桑那大学Karen Taraszka Hastings在Immunity期刊上发表题为Immunoediting restricts clonal neoantigens in primary, treatment-naive human tumors的研究论文，通过比较免疫健全与免疫抑制患者的原发性皮肤鳞状细胞癌，在人类未经治疗的实体瘤中证实，免疫编辑的核心作用并非清除所有免疫原性新生抗原，而是通过持续的选择性压力，将具有高MHC结合力、高稳定性及高表达特征的强免疫原性新生抗原限制在亚克隆水平，从而阻止其发展为肿瘤的主导克隆。
本研究采用了一项严谨的三重对照研究设计，以在复杂的肿瘤微环境中精确剥离免疫编辑的直接效应。研究聚焦于未经治疗的原发性皮肤鳞状细胞癌（cSCC），核心策略是系统比较免疫健全患者与免疫抑制的器官移植受者的肿瘤样本，并将免疫健全患者进一步细分为高免疫浸润与低免疫浸润亚组。通过xCell 和 MCP-counter独立算法对肿瘤免疫微环境进行交叉验证，证实了高免疫浸润肿瘤富含活化的CD8⁺ T细胞和细胞毒性标志物，而低免疫浸润肿瘤的免疫状态与免疫抑制患者相似，从而建立了可靠的比较框架。
在全外显子测序分析中，发现所有肿瘤均以紫外线诱导的突变特征（SBS7）为主，且其在各组间的比例无显著差异，排除了突变过程本身对结果的干扰。进一步分析显示，高免疫浸润的免疫健全患者肿瘤具有最低的总体突变负荷和克隆突变负荷，而免疫抑制患者肿瘤的突变负荷最高，提示活跃的免疫系统可能抑制了特定突变的克隆扩增。
为深入解析这一现象，引入了变异等位基因频率和癌症细胞分数分析。即使校正了因免疫细胞浸润导致的肿瘤纯度差异，高免疫浸润肿瘤的克隆性突变的平均癌症细胞分数仍显著较低，表明其肿瘤内异质性更高。通过近似贝叶斯计算模型，研究排除了肿瘤生长速率差异的干扰，证实克隆性突变比例降低是免疫选择压力的直接结果。
在机制层面，研究首先排除了HLA杂合性缺失和B2M突变等非特异性免疫逃逸机制的主导作用。通过NetMHCpan算法预测新生抗原的MHC结合亲和力，并结合患者特异性计算机模拟突变谱对照，发现免疫系统并未完全清除MHC结合性新生抗原，但高免疫浸润肿瘤中，高亲和力新生抗原显著富集于低频率的亚克隆区域，呈现明显的等位基因频率与结合亲和力负相关趋势。
最后，通过对新生抗原的多维度特征聚类分析，研究鉴定出一个具有高MHC结合亲和力、高复合物稳定性及高亲本基因表达的特征集群。该集群在免疫健全患者的高免疫浸润肿瘤中，克隆性群体内的比例显著低于亚克隆性群体。值得注意的是，该特征集与独立数据库中经过实验验证的免疫原性新生抗原高度吻合，超过50%的已知免疫原性新生抗原具备这些特征。
综上所述，本研究系统揭示了在人类原发性肿瘤中，免疫编辑通过持续的选择性压力，将具有高免疫原性潜能的抗原限制在亚克隆水平，而非将其完全清除。这一发现阐明了免疫系统塑造肿瘤抗原景观的具体机制，为理解肿瘤免疫逃逸和优化免疫治疗策略提供了重要见解。
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.05.005
制版人： 十一
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