上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
BRAF 功能获得性突变（尤其是 BRAFV600E），在所有结直肠癌（CRC）患者中约占10%，这类患者的预后较差且治疗手段有限。由于 BRAF 二聚化导致 MAPK 通路重新激活，因此，BRAF 抑制剂（例如恩考芬尼）疗效不佳。尽管 FDA 已批准 BRAF 抑制剂联合抗 EGFR 单抗治疗 BRAF 突变的结直肠癌，但其生存获益较短，且常出现治疗耐药和复发。
2026 年 6 月 10 日，上海科技大学/达歌生物仓勇教授，达歌生物粟鹤秀、窦好作为共同通讯作者（上海科技大学逯小翠、王秀云、王旭升及达歌生物杨正作为共同第一作者），在Nature期刊发表了题为：Molecular glue degraders of HuR suppress BRAF-mutant colorectal cancer 的研究论文。
该研究首次报道了靶向降解HuR的新型分子胶降解剂，突破了 HuR “不可成药”瓶颈，发现了 BRAF 突变可作为 HuR 分子胶降解剂治疗肿瘤的生物标志物，阐明了 HuR 直接调控癌基因 BRAF 的分子机制，为复发难治型BRAF 突变结直肠癌开辟了全新的精准治疗策略。
携带 BRAF 突变的结直肠癌（约占结直肠癌病例的 10%）是侵袭性最强、治疗难度最大的结直肠癌亚型之一，目前治疗下的中位生存期不足 12 个月。与 BRAF 突变黑色素瘤不同，后者使用 BRAF 抑制剂（例如维莫非尼和恩考芬尼）可获得显著疗效，而 BRAF 突变的结直肠癌则因 EGFR 依赖性的 MAPK 通路反馈再激活，而表现出内在耐药性。
美国 FDA 批准的 BRAF 抑制剂（BRAFi）恩考芬尼联合抗 EGFR 抗体西妥昔单抗的治疗方案，可将 BRAF 突变的结直肠癌的治疗应答率从单独使用 BRAFi 时的 5% 提高至 20%-26%，但大多数患者仍无法获益，且响应者通常在 4-6 个月内复发。因此，约 80% 的 BRAF 突变结直肠癌患者缺乏持久有效的治疗选择，迫切需要开发能够克服耐药的新疗法，或靶向 BRAF 及其关键共因子的替代靶向策略。
人类 RNA 结合蛋白HuR在调控 mRNA 稳定性和翻译控制方面发挥关键作用，是多种生理和病理条件下特定 RNA 的重要转录后调控因子，尤其在癌症进展中具有重要作用。HuR 在癌细胞胞质中常出现过表达和/或异常富集，其异常表达与多种恶性肿瘤（包括结直肠癌）的高肿瘤分级和不良预后密切相关。HuR 可增强促进癌症进展的蛋白质表达，尤其是在致癌突变、化疗或靶向治疗等应激刺激下。通过其多效性作用，HuR 促进肿瘤生长、侵袭、血管生成以及对治疗药物的耐药性，使其成为癌症治疗的重要靶点。
然而，靶向抑制 HuR 功能的小分子药物和 siRNA，或由于效果不足或由于难以有效递送至肿瘤部位，这些候选药物均尚未进入临床开发阶段。
分子胶降解剂（Molecular Glue Degrader，MGD）作为一类新兴的靶向蛋白降解技术，介导 E3-泛素连接酶与靶蛋白相互作用，诱导靶蛋白经泛素-蛋白酶体途径降解，包括靶向降解那些被认为是“不可成药”（Undruggable）的蛋白，近年来已成为抗肿瘤新药研发的极具前景的新策略，
在这项最新研究中，研究团队通过理性化学库设计结合平行蛋白质组学筛选，鉴定出了一种可靶向降解 HuR 的分子胶降解剂——dHuR。HuR是一种RNA结合蛋白，驱动肿瘤生长、侵袭及治疗耐药。冷冻电镜结构解析显示，dHuR 与 CRBN 泛素连接酶结合，形成独特的苯并呋喃连接复合表面，通过识别 HuR 的 β-hairpin G-loop degron，将其招募为新底物。dHuR 通过诱导 BRAF 第 18 个外显子跳跃，有效抑制 BRAF 表达，并显著抑制包括对 BRAF 抑制剂产生耐药性的 BRAF 突变结直肠癌。
dHuR 诱导泛素连接酶 CRBN 招募并降解 HuR，调控 BRAF pre-RNA 剪接
dHuR 通过介导 BRAF 第 18 号外显子跳跃，与 BRAFi、EGFRi 或 MEKi 协同作用的机制
最后，研究团队进行了激酶组文库的 CRISPR 筛选，发现抑制 EGFR 或 MEK 可增强 dHuR 的细胞毒性，从而确立了一种用于治疗复发难治性 BRAF 突变结直肠癌的联合治疗策略。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10613-5
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