Nature：自闭症核心症状的“罪魁祸首”找到了！X染色体上的一个长链非编码基因

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

自闭症谱系障碍（ASD）是一类复杂的神经发育障碍（NDD），其核心特征为社交沟通缺陷、刻板重复行为以及感觉处理差异，ASD 在男性中的发病率是女性的四倍。

长期以来，科学家们一直在寻找导致 ASD 核心特征的特定遗传因素。目前用于 ASD 基因检测的基因或拷贝数变异约有 100 种，已确定的基因均为蛋白质编码基因，但是，其相关表型通常不仅限于 ASD 所表现的社会行为特征，还常伴随认知/医学复杂性及注意力缺陷多动障碍（ADHD）等。

2026 年 5 月 13 日，加拿大多伦多病童医院的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：An X-linked long non-coding RNA, PTCHD1-AS, and the core features of autism 的研究论文。

该研究首次明确了一个位于X 染色体上的长链非编码 RNA——PTCHD1-AS，是驱动 ASD 核心行为特征的关键基因。揭示了 PTCHD1-AS 通过引起大脑纹状体的分子及神经环路水平的失调，在 ASD 病因学中发挥作用，为理解 ASD 的生物学基础打开了新的大门。

人类遗传学线索

在这项最新研究中，研究团队对 9349 名 ASD 患者和 8332 名健康对照者进行了全基因组测序分析。结果发现，有 27 名男性 ASD 患者存在X 染色体微缺失，该缺失涉及长链非编码 RNA——PTCHD1-AS，携带这种微缺失的个体，ASD 患病风险是对照组的 2.56 倍。

更深入的分析发现，这些 PTCHD1-AS 缺失的 ASD 患者，其临床表现有一个突出特点：他们主要表现出 ASD 的核心社交和行为症状，而伴有智力障碍、发育迟缓或注意力缺陷多动障碍（ADHD）等共病的比例相对较低。这提示了，PTCHD1-AS可能与“纯粹”的自闭症核心表型关系更为密切。

动物模型验证

为了直接验证 PTCHD1-AS 的功能，研究团队构建了两种敲除该基因的小鼠模型。

这些基因敲除的雄性小鼠表现出了一系列与人类 ASD 高度相似的行为缺陷——

• 社交障碍： 在社交互动测试中，正常小鼠会明显偏好与同类小鼠（而非无生命物体）互动。但基因敲除小鼠则对无生命物体和同类小鼠的兴趣没有差别，表现出社交兴趣减退。

• 沟通异常： 在求偶情境下，正常雄性小鼠会发出大量超声波进行交流。而基因敲除小鼠发出的“语音”音节更少、频率和强度都更低，表明其社交沟通能力受损。

• 重复刻板行为： 基因敲除小鼠花在自我理毛（一种重复行为）上的时间显著多于正常小鼠。

重要的是，这些基因敲除小鼠在复杂学习、记忆任务以及运动功能测试中表现正常，它们的大脑海马体（负责学习和记忆的关键脑区）突触功能也未受影响。这完美印证了在人类 ASD 患者的观察：PTCHD1-AS缺失主要影响社交行为，而不一定损害整体认知能力。

机制探索：问题出在大脑纹状体

那么，这个长链非编码基因究竟是如何工作的呢？

研究团队发现，PTCHD1-AS 在小鼠出生后，持续在一个叫做背侧纹状体（dorsal striatum）的脑区表达，该脑区富含 GABA 能神经元，与行为控制和习惯形成有关，此前已被认为与 ASD 患者的重复行为等症状相关。

通过多组学分析，研究团队发现，敲除 PTCHD1-AS 基因后，小鼠纹状体中的少突胶质细胞、星形胶质细胞和神经元都发生了转录组水平的改变，影响了髓鞘形成和突触可塑性。在分子层面，这导致了常规蛋白激酶 C（cPKC）亚型的减少，并改变了纹状体的突触可塑性（包括长时程增强和抑制）。简单来说，这个基因的缺失，扰乱了大脑纹状体神经环路的正常信号转导和调控，从而导致了自闭症样行为异常。

这项研究还有一个重要意义，它澄清了一个长期存在的困惑。PTCHD1-AS 紧邻另一个名为PTCHD1的蛋白质编码基因，后者已知与更广泛的神经发育障碍（常伴有智力障碍）有关。

该研究通过实验证明，破坏 PTCHD1-AS 并不会影响 PTCHD1 的表达。这意味着，PTCHD1-AS 是一个独立发挥作用的 ASD 风险基因，其功能更特异性地指向了 ASD 的核心行为维度。

总的来说，这项研究首次将一种长链非编码 RNAPTCHD1-AS与 ASD 的核心特征直接、特异性地联系起来。它帮助我们更清晰地理解 ASD 的遗传架构：有些基因可能导致包括智力障碍在内的广泛问题，而像 PTCHD1-AS 这样的基因，则可能更专门地“塑造”了 ASD 特有的社交和行为模式。

这一发现不仅加深了我们对 ASD 生物学本质的认识，也为未来开发更具针对性的诊断方法和治疗策略提供了潜在新靶点。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10515-6