Cancer Cell | 肿瘤为什么越硬越危险？组织张力驱动巨噬细胞脂质过氧化并诱导DNA损伤

撰文|阿童木

慢性炎症与癌症风险密切相关 ， 无论是胰腺炎、肝炎还是结肠炎，长期炎症反应都会持续改变局部组织环境：一方面，炎症细胞可产生大量活性氧（ ROS ），直接造成 DNA 损伤，增加癌症相关突变的发生概率【1】；另一方面，慢性炎症还会推动组织纤维化，使细胞外基质（ ECM ）过度沉积、交联和重塑，最终导致组织硬度升高【2】。

过去，炎症诱导的基因损伤与纤维化导致的力学改变常被视为两条相对独立的促癌路径。前者强调 ROS 和突变积累，后者关注 ECM 硬化如何改变细胞命运、增强侵袭性并诱导治疗耐受。 然而，越来越多证据提示，两者之间可能存在更深层联系。癌症往往发生在更硬的组织区域，而纤维化组织本身也具有更高癌变风险，这意味着 僵硬的微环境或许不仅是肿瘤进展的结果，也可能参与癌症的起始过程 。

乳腺癌提供了一个典型场景。纤维化程度最高、基质最硬的乳腺肿瘤亚型通常预后最差，并伴随大量巨噬细胞浸润；高乳腺密度女性的乳腺组织也表现出更强的基质交联、更高硬度和更多巨噬细胞【3】。巨噬细胞既是炎症性 ROS 的重要来源，也能促进 ECM 沉积和重塑；与此同时，升高的组织张力还可反向改变巨噬细胞代谢状态，使其偏向促肿瘤表型。因此，一个关键问题是： 纤维化基质的硬化是否会重编程巨噬细胞，使其产生更多 ROS ，进而诱导上皮细胞 DNA 损伤并推动恶性转化 ？

2026 年 4 月 30 日，加州大学旧金山分校 Valerie M. Weaver 实验室等在 Cancer Cell 杂志发表了题为 Tissue tension fosters macrophage-driven lipid peroxidation-induced DNA damage 的研究文章， 揭示 了 肿瘤组织纤维化和硬化不仅改变力学环境，更可驱动致癌突变过程。高组织张力激活上皮 STAT3 ，诱导趋化因子表达并募集巨噬细胞；巨噬细胞进一步在硬环境中 诱导 ROS 和脂质过氧化，释放 HNE 、 MDA 等脂质醛，攻击邻近上皮细胞 DNA ，增加损伤和转移风险。

作者首先分析乳腺癌临床数据，发现高纤维化特征与较差总体生存相关，高肿瘤突变负荷样本也呈现更强的纤维化特征。在人乳腺肿瘤样本中，组织学纤维化程度与基质硬度呈正 相关。进一步分析发现 ， 局部基质弹性升高与上皮细胞 γH2AX 信号增加相关，提示 硬化微环境与 DNA 双链断裂增加有关 。为了验证基质硬化与 DNA 损伤之间的因果关系，作者在 PyMT 自发性乳腺癌小鼠模型中使用赖氨酰氧化酶抑制剂 BAPN 降低胶原交联。处理后，肿瘤纤维化和基质硬度下降，上皮细胞 γH2AX 信号降低，肺转移负荷也减少。相反，通过植入硬化胶原水凝胶提高局部基质硬度， 可导致 DNA 损伤增加和肺转移加重。转录组 和 全外显子组测序 分析显示，硬肿瘤中 DNA 修复相关通路上调，尤其涉及 DNA 双链断裂修复和核苷酸切除修复 ，且 移码插入缺失分布于更多基因，其中包括与转移相关的 Kmt2d 。上述结果 表明 ， 硬化基质可促进 DNA 损伤和突变异质性增加，并与肿瘤进展相关 。

TCGA-BRCA 数据分析显示，纤维化特征与肿瘤相关巨噬细胞（ TAM ）特征及 CD163 表达呈正相关，高突变负荷肿瘤也具有更高 TAM 特征。在人乳腺肿瘤组织中， γH2AX 阳性上皮细胞更接近 CD163 阳性巨噬细胞。巨噬细胞减少后，肿瘤纤维化、基质硬度、上皮 DNA 损伤和肺转移均降低，说明 巨噬细胞参与了硬化微环境相关 DNA 损伤过程 。

机制上， 组织张力可通过 ROCK 依赖的肌动球蛋白收缩，以及 IL-6–JAK1 炎症信号，共同激活上皮细胞 STAT3 。被激活的 STAT3 进一步诱导多种趋化因子和细胞因子表达，从而募集巨噬细胞进入局部组织。若在乳腺上皮细胞中特异性敲除 Stat3 ，则巨噬细胞募集减少，纤维化减轻， DNA 损伤下降。 因此， STAT3 是 组织张力驱动巨噬细胞募集和 DNA 损伤的关键介质 。

接下来作者发现，人乳腺肿瘤中局部基质硬度与氧化性 DNA 损伤标志物 8OHdG 阳性上皮细胞相关。体外培养体系中， 硬基质可促进骨髓来源巨噬细胞产生 ROS ，该过程依赖 FAK 信号，并主要 来自 NADPH 氧化酶。 ROS 升高进一步诱导巨噬细胞脂质过氧化。

脂质过氧化产生的醛类（如 HNE 和 MDA ）具有高反应性，可与核酸形成加合物造成 DNA 损伤。体外 实验表明 ， HNE 可剂量依赖性增加乳腺肿瘤细胞 γH2AX 信号，而醛类清除剂 L- 肌肽可减轻这一效应。在硬化 p53 缺失肿瘤中， HNE 阳性上皮细胞和 MDA 水平升高；在 PyMT 模型中，清除巨噬细胞或敲除上皮 Stat3 均可降低 HNE 阳性上皮细胞比例。这些结果表明， 组织张力通过募集并重编程巨噬细胞，促进脂质过氧化及反应性醛类积累，从而诱导上皮 DNA 损伤 。

为进一步验证脂质过氧化产物在体内的功能作用，作者使用表达可中和 OxPL 的 E06-scFv 转基因 PyMT 小鼠模型证实中和 OxPL 可减少醛类积累、降低 DNA 损伤并抑制肿瘤进展。体外共培养实验显示，经脂质过氧化诱导的巨噬细胞及其条件培养基均可诱导乳腺肿瘤细胞 DNA 损伤，而 L- 肌肽可抑制这一效应，说明可扩散脂质醛是重要介质。 另一方面， 髓系细胞特异性敲除抗氧化酶 Gpx4 的小鼠模型进一步证实，当巨噬细胞脂质过氧化物解毒能力受损时，肿瘤中 OxPL 和醛类积累增加、 DNA 损伤加重、突变谱向颠换突变偏移，并伴随肺转移增强。这些结果确立了 巨噬细胞脂质过氧化来源的醛类作为组织张力与上皮 DNA 损伤之间的关键介质 。

最后，作者将这一机制扩展至肿瘤起始阶段。 在 p53 缺失乳腺模型中，硬基质不仅促进肿瘤生长，还显著缩短肿瘤潜伏期。在肿瘤尚未形成的阶段，硬化乳腺组织中已经出现更多 γH2AX 阳性和 HNE 阳性上皮细胞。即使在无肿瘤背景下，具有胶原酶抗性的硬化基质小鼠也可出现类似 DNA 损伤现象。 因此， 纤维化和炎症通过脂质过氧化来源的醛类介导的 DNA 损伤，不仅促进肿瘤进展，还可能参与肿瘤起始， 也 解释了高乳腺密度女性癌症风险升高的潜在机制 。

综上所述， 本 研究提出了一个连接纤维化、组织力学、炎症细胞和 DNA 损伤的机制框架 。 升高的组织张力通过上皮 STAT3 信号募集巨噬细胞，巨噬细胞在硬化微环境中发生脂质过氧化并产生反应性醛类，进而诱导上皮 DNA 损伤和突变相关改变。这一机制不仅解释了纤维化和高乳腺密度组织为何与癌症风险增加相关，也提示肿瘤微环境可在基因组层面参与肿瘤演化 。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2026.03.022

制版人： 十一

参考文献

1. Cheung, E.C., and Vousden, K.H. (2022). The role of ROS in tumour development and progression.Nat. Rev. Cancer22, 280–297.

2. Mack, M. (2018). Inflammation and fibrosis.Matrix Biol.68–69, 106–121.

3. Mahmoud, S.M.A., Lee, A.H.S., Paish, E.C., Macmillan, R.D., Ellis, I.O., and Green, A.R. (2012). Tumour -infiltrating macrophages and clinical outcome in breast cancer.J. Clin.Pathol.65, 159–163.

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