Adv Sci | GLS1通过肿瘤外泌体“跨界”调控肿瘤血管生成

近日，Advanced Science在线发表了美国 埃默里大学 Winship 癌症研究中心滕勇教授团队题为GLS1 Orchestrates Exosome-Mediated Tumor-Endothelial Communication to Facilitate Angiogenesis的研究成果 。该研究揭示谷氨酰胺代谢关键酶GLS1不仅参与肿瘤代谢重编程，还可通过外泌体介导的肿瘤-内皮细胞通讯促进肿瘤血管生成，为靶向肿瘤代谢与血管生成的联合治疗策略提供了全新理论依据。

GLS1 ：不仅是代谢酶，更是血管生成调控因子

头颈部鳞状细胞癌（ HNSCC ）是全球常见恶性肿瘤之一，其发生发展与谷氨酰胺代谢重编程密切相关。作为谷氨酰胺分解代谢的核心酶， GLS1 长期以来被认为主要负责为肿瘤细胞提供能量与生物合成原料。然而， GLS1 是否参与肿瘤微环境调控，特别是肿瘤血管生成过程，始终缺乏明确答案。研究团队在 HNSCC 异种移植模型中发现，无论采用基因沉默还是 GLS1 特异性抑制剂 CB-839 进行药理学抑制，均可显著减少肿瘤组织中 CD31 阳性血管结构，提示 GLS1 具有重要的促血管生成功能。

进一步研究发现， GLS1 并非直接作用于内皮细胞，而是通过肿瘤来源外泌体传递促血管生成信号。来自 GLS1 缺陷肿瘤细胞的外泌体明显削弱了 HUVECs 的迁移和成管能力。值得注意的是， GLS1 敲低并 未影响外 泌 体数量、粒径或内皮细胞摄取效率，这意味着 GLS1 真正改变的是外 泌 体内部 “ 货物 ” 的组成。

锁定关键货物： TNC 与 CAV1 协同驱动血管生成

通过 LC-MS 蛋白质组学分析，研究团队发现，在 GLS1 缺失后，外泌体中 Tenascin C （ TNC ）显著下降。有趣的是，虽然外泌体中的 TNC 减少，但细胞内 TNC 总蛋白水平并未明显变化，说明 GLS1 并不是调控 TNC 表达，而是影响其向外泌体中的选择性装载。

随后，研究人员进一步锁定了关键 “ 门控因子 ” Caveolin-1 （ CAV1 ）。研究显示 GLS1 缺失导致外泌体中 CAV1 水平显著降低 。 在 GLS1 敲低细胞中过表达 CAV1 ，可恢复外泌体 TNC 装载 。 恢复 CAV1 后，外泌体重新获得促进内皮细胞迁移、成管及体内血管生成的能力 ， 而单纯恢复 TNC 则无法产生相同效果。这些结果表明， CAV1 是 TNC 装载进入外泌体所必需的核心调控分子。

揭示全新 GLS1-USP1-CAV1 信号轴

后续机制研究发现， GLS1 缺失并不会影响 CAV1 的 mRNA 表达水平，但会显著缩短 CAV1 蛋白的半衰期。与此同时，蛋白酶体抑制剂 MG132 能够有效恢复 CAV1 蛋白水平，提示在 GLS1 缺失条件下， CAV1 主要通过泛素 - 蛋白酶体途径发生加速降解。进一步研究揭示，去泛素化酶 USP1 在这一过程中发挥关键 “ 保护者 ” 作用。 USP1 能够直接与 CAV1 结合，并通过去除其泛素链来维持 CAV1 蛋白稳定性。然而，当 GLS1 缺失后， USP1 表达显著下调，导致 CAV1 失去去泛素化保护，泛素化水平升高，最终被蛋白酶体降解。

外泌体通讯驱动肿瘤血管新生

RNA-seq 分析进一步表明，接受 GLS1 缺陷外 泌体刺激 后的内皮细胞中， “ECM-receptor interaction” 和 “Focal adhesion” 等与血管生成密切相关的信号通路显著受到抑制。进一步机制研究证实，富含 CAV1-TNC 复合物的肿瘤来源外泌体能够与内皮细胞表面的整合素 αV 结合，从而激活下游 FAK-SRC 信号通路，最终促进肿瘤血管生成。相反，缺乏 CAV1-TNC 复合物的外泌体则难以有效启动这一促血管生成信号过程。

图： GLS1 介导肿瘤 - 内皮细胞通讯的信号通路模型

综上所述，该研究系统揭示了 HNSCC 中一条全新的 GLS1 非代谢性促血管生成信号通路： GLS1 通过维持 USP1 表达稳定 CAV1 蛋白，随后由 CAV1 作为关键 “ 分子门控 ” ，促进促血管生成蛋白 TNC 向肿瘤外泌体中的选择性装载。富含 CAV1-TNC 复合物的外泌体被内皮细胞摄取后，可进一步与整合素 αV 结合并激活下游 FAK-SRC 信号通路，最终驱动肿瘤血管生成。

该研究首次揭示了 GLS1 在 HNSCC 中的非代谢性促血管生成新功能，拓展了人们对肿瘤代谢酶生物学作用的传统认知。研究系统阐明了 GLS1 如何通过外 泌 体调控重塑肿瘤微环境，以及肿瘤细胞与内皮细胞之间的通讯机制，同时提出了靶向 “GLS1–CAV1–TNC–Integrin αV” 信号轴的潜在干预策略。这一发现为 GLS1 抑制剂同时阻断肿瘤代谢重编程与血管生成提供了重要理论依据，也为头颈部鳞状细胞癌的精准治疗与联合治疗策略开发开辟了新的方向。

本研究由 美国 埃默里大学 滕勇教授团队完成。杨建强博士与付真真博士为论文共同第一作者，滕勇教授为通讯作者。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.75510

滕勇教授团队长期聚焦头颈肿瘤代谢调控、肿瘤转移及肿瘤免疫微环境研究，致力于开发新型抗肿瘤药物与精准联合治疗策略，并积极推动科研成果的临床转化应用。 欢迎对肿瘤免疫学、代谢调控与转化医学感兴趣的博士研究生与博士后加入团队，共同推进前沿肿瘤研究。

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