重大进展！Nature发文首次实现蛋白质能量图谱大规模解析，为精准药物设计与疾病研究开辟新维度

近日，国际顶尖学术期刊《Nature》发表一项蛋白质科学领域的重大进展：研究团队开发出一种名为“多重氢氘交换质谱”（mHDX-MS）的全新实验方法，首次实现对数百种蛋白质结构域构象能量图谱的大规模并行测量与分析。该研究不仅揭示了蛋白质动态波动中隐藏的丰富变异，更为基于机器学习的蛋白质功能预测、理性设计与疾病干预提供了前所未有的数据基础。

用于测绘能量图谱的多重HDX-MS技术

研究背景

蛋白质并非静态的刚性结构，而是在其天然折叠态与多种高能激发态之间不断波动的动态分子。这些短暂存在的高能状态对蛋白质功能、相互作用、错误折叠与免疫原性等具有深远影响，但由于其难以捕捉的特性，一直是结构生物学中“不可见”的领域。尽管当前人工智能在预测蛋白质静态结构方面取得了惊人成就，但对构象波动及其能量的预测仍然是一个巨大挑战。

研究团队开发的一种名为“多重氢氘交换质谱”（mHDX-MS）的多路复用实验技术，成功打破了这一瓶颈。该方法能够一次性分析数百个小型蛋白质结构域在溶液中的构象波动能量图谱。

技术突破：让“不可见”的动态变得“可见且可测”

传统上，研究蛋白质动力学依赖耗时且通量极低的核磁共振等技术。该研究开发的mHDX-MS技术，通过合成生物学方法构建包含上千个不同蛋白质结构域的定制化混合物库，利用先进的质谱平台并行追踪每个蛋白质在数十个时间点的氢氘交换动力学。结合贝叶斯推断算法，研究人员能从海量数据中反推出每个蛋白质结构域所有可交换位点的近似“开放自由能”。

研究团队将这一强大工具应用于总计5778个长度在28至64个氨基酸之间的蛋白质结构域，涵盖了全新设计的序列及包括LysM、SH3、WW结构域在内的多种天然蛋白质家族。在滤除不稳定的结构域后，他们最终获得了3590个稳定结构域的能量图谱数据，其数据规模比以往同类研究高出超过500倍。

核心发现：构象波动图谱的惊人多样性与“不协同性”

研究获得了一系列突破性发现：

• 隐藏的波动差异：即使拥有相同的整体三维折叠结构和相似的全局折叠稳定性，不同蛋白质序列的构象能量图谱也存在显著差异。这意味着静态结构高度相似的蛋白质，其内部的动态“性格”可能截然不同。

• 不协同的打开模式：研究提出了“打开协同性”这一新指标，用以量化蛋白质是像“全有或全无”的两态模型那样协同地打开，还是存在大量低能的部分打开状态。结果显示，在低协同性的蛋白质中，不稳定的残基往往聚集在特定的二级结构元件上，这些结构元件的稳定性远低于整体折叠。核磁共振结构解析证实，这些不稳定的区域在天然态下结构正确，但其波动性更高。

• 稳定性与协同性的“脱钩”：全局折叠稳定性最高的蛋白质，其内部不同区域的局部稳定性并非均匀地高。研究发现了许多整体非常稳定的蛋白质，其内部仍包含相对不稳定的结构片段。

从数据到设计：机器学习指导下的蛋白质工程

利用大规模实验数据，研究团队训练了机器学习模型，以探寻决定蛋白质构象波动模式的序列与结构特征。分析发现，蛋白质的紧凑性、特定位置的脯氨酸含量、螺旋末端的净电荷等特征，与“打开协同性”显著相关。

更重要的是，研究人员成功利用这些洞见进行了前瞻性设计。他们选取了两个被鉴定为“低协同性”的蛋白质，通过机器学习模型预测能够提高其协同性同时保持稳定性的双重突变。实验验证表明，与随机突变相比，模型指导设计的突变能更有效地筛选出同时提升稳定性和协同性的变体。

研究意义与未来展望

mHDX-MS技术将改变我们测量、预测和建模蛋白质构象波动的能力。该研究产生的海量数据集，为优化物理模型、机器学习势函数以及生成式AI方法，以精确模拟蛋白质能量图谱提供了全新的、直接的训练资源。这项技术的应用，有望在未来大规模揭示蛋白质高能激发态与功能、聚集、免疫原性等关键特性之间的联系。它标志着蛋白质科学研究从静态结构时代，正式迈入了大规模、系统性解析其动态能量景观的新阶段。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10465-z

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