DNA折纸技术或成HIV疫苗突破关键

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一项新的小鼠研究发现，用"DNA折纸术"设计的疫苗比基于蛋白质支架的传统疫苗能激活更多对抗HIV的关键免疫细胞。

"DNA折纸术"指的是用折叠DNA精确构建的三维支架，能携带并展示病毒抗原——也就是免疫系统能识别并攻击的病毒片段。

这项小鼠研究的结果2月5日发表在《科学》杂志上。研究合著者、麻省理工学院生物工程教授马克·贝特在一份声明中表示，这是"潜在突破"，会"彻底改变我们对主动免疫疗法和疫苗设计的看法"。

为什么这种折纸方法可能有突破性？答案可能在于免疫系统如何看待DNA疫苗，跟传统疫苗相比。

DNA折纸疫苗的工作原理

传统疫苗通常依赖减毒或灭活的病毒来激发免疫细胞产生针对该病毒表面蛋白的抗体。通过结合这些蛋白质，抗体能阻止病毒入侵人体细胞，并标记病原体供其他免疫细胞清除。

这个过程促使身体生成"记忆B细胞"，从而赋予免疫力——当再次遇到相同病原体时，这些细胞会长期存在并被快速激活。

但如今，许多疫苗不再使用完整病毒，而是仅采用附着在合成类病毒颗粒上的表面抗原。这些纳米结构模仿了病毒的大小和几何形状，但不会引发感染。

现在用的类病毒颗粒大多是用蛋白质支架搭的，免疫系统会觉得它们是“外来物”，所以会针对支架本身产生“脱靶”的抗体反应。之前有研究表明，在某些情况下，这可能会削弱针对抗原的免疫应答。

在这项新研究中，科学家用基于DNA的支架取代了蛋白质支架，从而显著减少了这些脱靶反应。与最先进的蛋白质纳米颗粒疫苗相比，这种新型疫苗设计产生的重要记忆B细胞数量最多可达三倍。

未参与该研究的威尔康奈尔医学院艾滋病研究员约翰·摩尔夸这项研究“设计得很巧妙”。他在接受《生活科学》采访时说，该研究清楚展示了消除支架相关免疫反应如何将免疫应答“引向正确方向”。

但他也提醒，这种“免疫聚焦”的效果能不能在人体里也一样实现，还得再观察观察。

竞争中的优势？

HIV通过不断重塑其表面蛋白来逃避免疫系统，使得针对一种毒株有效的抗体往往对其他毒株无效。这就是为什么HIV疫苗设计一直"极具挑战性"，没参与这项研究的墨尔本大学免疫学家亚当·惠特利表示。

他说，疫苗需要产生的是针对该病毒的"广谱中和抗体"。这些抗体锁定病毒上在不同毒株间几乎不变的部位。

这种抗体的一个例子是VRC01，已在少数HIV感染者体内发现，他们的身体能产生广泛的抗体反应。VRC01靶向HIV外膜上一个名为CD4结合位点的脆弱区域。这是病毒进入人类免疫细胞所使用的"钥匙"，在不同毒株之间差异不大。

挑战在于，能够产生VRC01样抗体的B细胞在人体内极为罕见，没参与这项工作的宾夕法尼亚大学免疫学家拉伊斯·安德拉比表示。激活那些很难激活的细胞"成了一个工程问题"，他告诉《生活科学》。

为了靶向这些罕见的B细胞，研究人员利用DNA支架上的HIV抗原，精心设计了一种疫苗。他们用的抗原大约在十年前开发，模拟了CD4结合位点，并选择性地结合这些罕见B细胞的受体，从而启动广谱中和抗体的生成。

研究人员在测试实验性COVID-19疫苗中的DNA折纸方法后，想到了把抗原和DNA折纸结合起来。他们发现免疫系统对DNA支架几乎没有反应。

"这种特性似乎对像HIV这样的病例特别有用，因为其中目标B细胞极为罕见，"该研究的第一作者、麻省理工学院免疫学研究员Anna Romanov在声明中说。

他们假设，通过沉默支架递送抗原可以减少与其他无关B细胞的竞争，从而增强针对HIV的"靶向"反应。研究显示，沉默支架方法确实扩增了产生广泛中和抗体的B细胞。（尽管如此，他们尚未评估实际产生的广泛中和抗体数量；这应在未来工作中解决。）

Bathe说：“我们都感到惊讶，DNA折纸在引发所需的B细胞反应方面优于标准病毒样颗粒。”

一般来说，尚不清楚身体对支架产生免疫反应的严重程度，Wheatley说。但在HIV病例中，目标B细胞非常稀少，即使是轻微的脱靶反应似乎也会削弱针对目标抗原的反应。

未来之路

DNA折纸疫苗的工程设计并不简单；早期版本产生的免疫反应弱。部分原因是，注射后这些疫苗没能抵达淋巴结内B细胞发育所需的那些专门免疫细胞。

为了解决这个问题，研究团队重新设计了DNA颗粒，让HIV抗原装得更紧、更准。这样一来它们就能进入淋巴结的正确区域。研究人员还添加了一种分子来帮助激活T细胞——这些免疫细胞能帮助增强关键的免疫反应。这种T细胞的召集在蛋白质支架疫苗中自然而然就发生了。

“我觉得他们用多种方式高效地修改了DNA支架，让它发挥作用，这一点挺惊人的，”Wheatley说。“我想它最大的好处就是特别灵活，可以随便调。”

除了HIV，研究作者建议DNA折纸技术可以应用于制造针对其他快速变异病毒（如流感）的疫苗，通过集中疫苗引发的免疫反应，可能提高疫苗的有效性。

然而，这项技术在人身上效果如何，还有待观察。HIV疫苗接种“非常困难”，并且可能需要多个要素来慢慢激发免疫反应，Andrabi解释道，并补充说：“这不仅仅是打一两针的事情。”

然而，他说，“他们已经摸清了第一步该干啥。”