北京
南京农业大学动物医学院周斌团队在《PLoS Pathogens》上发表了题为“Japanese encephalitis virus orchestrates GLUT4-mediated glucose metabolism to potentiate viral replication via insulin receptor signaling”的文章。研究揭示了日本脑炎病毒（JEV）如何通过非结构蛋白NS3巧妙地重塑宿主葡萄糖代谢网络，进而促进病毒复制。特别是，NS3蛋白通过激活胰岛素受体信号通路中的IRS1-PI3K-Akt-mTORC1-SREBP-1c轴，精确调控GLUT4的表达及其膜转运，为JEV提供充足的葡萄糖供应，从而显著提高病毒的复制效率。
黄病毒（如日本脑炎病毒 JEV 、寨卡病毒 ZIKV 、登革 热 病毒 DENV ）通过复杂地重新配置宿主的代谢网络来建立适宜病毒复制的环境，然而通过葡萄糖转运蛋白（ GLUT4 ）介导的葡萄糖摄取机制仍不完全明了。该研究发现， JEV 感染会导致广泛的葡萄糖代谢重塑，表现为关键代谢效应器的协同上调。研究表明，药理学干预，尤其是通过阻断葡萄糖代谢途径，可显著抑制 JEV 的复制，而外源性葡萄糖补充则能以浓度依赖的方式促进病毒的传播。
通过对 111 种代谢相关化合物进行靶向筛选，研究团队发现了一些选择性 GLUT4 抑制剂，它们在抗病毒方面具有显著效果。值得注意的是， JEV 感染期间， GLUT4 的表达在多种细胞类型中持续上调，虽然不同细胞类型的上调程度不同。此外，鸭坦布苏病毒（ DTMUV ）同样也能诱导 GLUT4 表达，这表明 JEV 与 DTMUV 可能共享一个潜在的保守机制。然而，仍需要在黄病毒属的其他成员中进行更广泛的验证。
从机制上讲， JEV 的非结构蛋白 3 （ NS3 ）通过与胰岛素受体底物 1 （ IRS1 ）相互作用，激活 IRS1-PI3K-Akt-mTORC1-SREBP-1c 信号通路，驱动 GLUT4 的转录表达。同时， JEV 感染会引起 PI3K-Akt 依赖性的 AS160 磷酸化，进而通过 Rab8 和 Rab10 的协同作用促进 GLUT4 的囊泡运输。综合来看，这些发现揭示了一种此前未被认识的机制，即 JEV 通过宿主胰岛素信号调控 GLUT4 的合成和膜转运，从而确保葡萄糖等代谢底物的持续供应，维持病毒复制。这种以 GLUT4 为中心的代谢回路为基于宿主代谢的抗黄病毒属病毒的宿主导向抗病毒策略提供了新的机制性靶点。
图：病毒 NS3 蛋白通过激活宿主胰岛素受体信号通路，调控葡萄糖代谢重编程的作用机制
南京农业大学动物医学院周斌教授和陈婧钟山青年研究员为该论文的共同通讯作者。南京农业大学动物医学院在读博士生王奇为本论文第一作者。该研究得到了国家重点研发计划项目（2022YFD1800103）的资助与支持。
文章链接：https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1014164
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