二甲双胍降糖机制再获突破！Nature子刊发现关键是……

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瓜氨酸耗竭揭示线索：肠道线粒体复合物I是二甲双胍降糖的关键机制。

撰文：MSHK

血糖管理

二甲双胍是2型糖尿病治疗中使用广泛的药物，然而，尽管临床应用已逾百年，其确切的降糖机制始终存在争议。传统观点认为，二甲双胍主要通过抑制肝脏糖异生来降低血糖，但这一理论面临诸多挑战：抑制肝细胞线粒体复合物I所需的药物浓度远高于标准剂量下肝脏的实际暴露水平。多项研究证实，口服治疗剂量的二甲双胍在肠道上皮的富集浓度可达肝脏的10-100倍、血浆的300倍以上，足以在肠道达到抑制线粒体复合物I的有效阈值，但在肝脏则远远不够。与此同时，临床影像学证据不断提示，二甲双胍能显著增强肠道对葡萄糖的摄取和糖酵解活性，这一现象背后的分子机制及其对整体血糖控制的贡献，一直是未解之谜。

2026年5月，美国西北大学范伯格医学院的研究团队在《自然·代谢》杂志发表了一项重要研究，首次系统阐明了二甲双胍通过抑制肠道上皮细胞线粒体复合物I发挥降糖作用的核心机制，为这一经典药物的作用靶点之争提供了新的答案。

图1：研究截图

从肠道线粒体复合物I抑制：“一把钥匙”解开二甲双胍的多种临床效应

研究团队首先从人类代谢组学数据中发现了重要线索。通过分析公开数据库中的患者血浆代谢物谱，他们发现瓜氨酸是二甲双胍治疗后下调最显著的代谢物。无论是非糖尿病人群还是肥胖合并2型糖尿病的患者，服用二甲双胍后循环瓜氨酸水平均显著降低。这一发现意义重大，因为合成瓜氨酸的关键酶——鸟氨酸转氨甲酰酶——仅存在于肝脏和小肠的线粒体基质中，而肠道产生的瓜氨酸是循环瓜氨酸的主要来源。该酶的功能依赖线粒体氧化磷酸化产生的能量，糖酵解产生的能量无法替代。因此，瓜氨酸水平下降强烈提示二甲双胍抑制了小肠线粒体功能。

图2：服用二甲双胍后的瓜氨酸水平

为验证这一假说，研究团队构建了一种精巧的基因工程小鼠模型。他们在肠道上皮细胞中特异性表达了来自酿酒酵母的NADH脱氢酶，这种酶可替代哺乳动物线粒体复合物I的功能，将电子传递给泛醌并再生NAD+，但对双胍类药物的抑制作用不敏感。需指出，NDI1虽能替代电子传递功能，但无法模拟哺乳动物复合物I的质子泵功能和活性氧生成。这一局限性可以部分解释后续实验中肠道NDI1小鼠对二甲双胍降糖效应仅表现部分抵抗的现象，同时也与研究者的判断一致： 二甲双胍很可能存在其他治疗靶点。实验结果显示，在正常小鼠中，二甲双胍能显著降低空肠组织中琥珀酸与延胡索酸的比值，提示复合物II代偿性通量增加——这是复合物I受到抑制的典型代谢特征。然而，在肠道表达该酶的小鼠中，这一比值变化完全消失，直接证实了二甲双胍在体内对肠道上皮线粒体复合物I的抑制作用。与之形成鲜明对比的是，肝脏瓜氨酸水平不受二甲双胍影响，明确了肠道是二甲双胍诱导瓜氨酸耗竭的唯一来源。

在葡萄糖代谢方面，正电子发射断层扫描显示，二甲双胍能显著增加正常小鼠肠道的葡萄糖摄取，但对肠道表达NDI1的小鼠无此效应。重要的是，二甲双胍对肝脏和肌肉的葡萄糖摄取没有影响，证实其促葡萄糖摄取作用具有肠道特异性。这种代谢重编程的临床意义在血糖控制实验中得到了充分体现。在瘦小鼠和肥胖小鼠模型中，肠道NDI1表达均显著削弱了二甲双胍的降糖效果，并能明显减弱其对餐后血糖和胰岛素水平的控制。值得注意的是，当药物完全清除后，二甲双胍对空腹血糖和糖耐量均无改善作用，表明其降糖效果依赖于反复的急性给药作用，而非累积性的慢性生理适应。

除血糖控制外，研究还发现二甲双胍引起的血乳酸升高、乳酰苯丙氨酸和生长分化因子15水平升高，同样需要肠道复合物I抑制的参与。这项研究还拓展到了其他化合物：苯乙双胍的降糖作用同样因肠道NDI1表达而减弱；更值得注意的是，小檗碱——一种结构上与双胍类完全无关的天然产物——其降糖效果在肠道NDI1小鼠中被完全消除，表明其作用机制几乎完全依赖于肠道线粒体复合物I的抑制，其靶点特异性甚至可能高于二甲双胍本身。

丙酮酸耐量实验的结果进一步支持了上述机制。二甲双胍改善丙酮酸耐量的作用也在肠道NDI1表达小鼠中显著减弱，同时伴随乳酸生成的减少。这一发现挑战了二甲双胍直接抑制肝脏糖异生的传统理论，提出了一种新模型：药物通过将糖异生底物（丙酮酸）‘引流’至肠道进行糖酵解，从而间接减少肝脏的葡萄糖输出。

小结

本研究阐明了肠道上皮线粒体复合物I是二甲双胍发挥降糖作用的关键治疗靶点之一，这一机制统一解释了药物增强肠道葡萄糖摄取、促进糖酵解、降低餐后血糖、升高血乳酸及乳酰苯丙氨酸和GDF15水平等多种临床效应。研究还揭示了苯乙双胍和小檗碱共享这一作用机制，凸显了肠道选择性线粒体复合物I抑制在血糖控制中的治疗价值。这些发现不仅为二甲双胍作用机制提供了新见解，也为开发肠道局限性的新型降糖药物指明了方向。尤其重要的是，研究证实二甲双胍的降糖效果依赖于反复的脉冲式给药，这为在胃肠道耐受前提下、随餐服用以最大程度抑制餐后高血糖的治疗策略提供了新的机制解释。此外，血浆瓜氨酸水平有望成为监测肠道靶点作用强度的便捷药效标志物。

参考文献：

[1] Sebo, Z.L., Chakrabarty, R.P., Grant, R.A. et al. Metformin inhibits mitochondrial complex I in intestinal epithelium to promote glycaemic control. Nat Metab (2026). https://doi.org/10.1038/s42255-026-01530-y.

责任编辑：蕾蕾

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