Dev Cell丨周家喜/王洪涛团队利用机器学习策略鉴定新的巨核细胞标志分子、驻留器官以及功能多样性

巨核细胞传统上被认为主要存在于卵黄囊、胎肝、脾脏及骨髓等器官，发挥血小板产生、微环境支持以及免疫调节等功能【1】。近期研究发现巨核细胞可在肺等组织定居并生成血小板【2】，但存在一定争议。对哺乳动物巨核细胞的驻留器官缺乏整体认知，其鉴定也只能依赖少数几种特异性较低的标志分子，局限性较大。

2026年5月11日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）周家喜/王洪涛团队在Developmental Cell期刊在线发表题为A machine learning–based megakaryocyte identification system uncovers resident organs, markers and functional diversity的研究论文。该论文报道了多个全新的巨核细胞标志分子，并成功建立了一种新型的巨核细胞智能识别工具MKIDS。将MKIDS用于大量的数据集搜索，成功发现胚胎脑、心脏和胎盘等多个全新的巨核细胞驻留器官。功能实验证明胚胎脑中的巨核细胞具有重要的神经发育支持作用。

基于本团队以及其它前期发表的工作，哺乳动物不同发育阶段以及不同器官来源的巨核细胞具有广泛的差异【3-5】。因此，无偏地整合分析所有可能来源的巨核细胞信息并建立整体认知就显得至关重要。因此，本研究首先广泛收集了小鼠不同发育时期卵黄囊、肝脏、肺脏、外周血、骨髓及脾脏来源巨核细胞并获得了单细胞转录组信息。通过与大量非巨核细胞进行差异分析，成功鉴定出6个以往未被报道的巨核细胞新标志基因——Tnik、Dlg2、Pard3b、Ubash3b、Ank3和Kalrn。这些巨核细胞的新标志分子在不同器官的巨核细胞以及外周血血小板中均呈现高表达，证明筛选策略可靠。敲除实验也表明，Tnik是巨核细胞功能和血小板生成新的关键调节基因。将这些全新的标志分子纳入巨核细胞识别体系，进一步通过机器学习方法建立了一种巨核细胞智能识别系统（MKIDS）。比较分析表明MKIDS在识别巨核细胞的敏感性及特异性上明显优于传统巨核细胞识别方法，并且超越了几种广泛使用的单细胞注释工具——包括SingleR、SCINA、CellID和CellTypist。利用MKIDS系统地筛查了来自31个小鼠器官的涵盖产前、新生儿和成年阶段的80个公共单细胞转录组数据集。筛查结果显示，胚胎期胎盘、心脏、脑、新生儿胰腺以及成年前列腺、主动脉等器官中都可能存在巨核细胞。进一步的实验验证结果表明胚胎期脑中存在大量巨核细胞，并且随着发育逐渐减少。同时，胚胎期心脏、胎盘、新生期胰腺以及成年期的主动脉和前列腺中也存在一定数量的巨核细胞。这一发现突破了巨核细胞只存在于少数几种器官的传统观念，显著拓展了对哺乳动物巨核细胞系统分布的认知。

为了进一步明确巨核细胞在新鉴定的驻留器官中是否具有功能，本研究通过Pf4Cre; Rosa26-DTA巨核细胞清除小鼠模型及体外共培养体系等研究手段首次证明胚胎脑中的巨核细胞具有支持神经发育的功能。在巨核细胞清除小鼠模型中，胚胎脑中的神经祖细胞和成熟神经细胞的数量显著减少，而体外添加巨核细胞或者巨核细胞裂解液显著促进神经祖细胞增殖、分化及成熟。这一发现表明巨核细胞具有器官特异性功能，特别是胚胎期的巨核细胞可能具有广泛的器官发育支持作用。此外，本研究还发现富含线粒体的mt亚群随着发育逐渐取代胚胎血小板生成亚群，成为成年期的主要血小板来源，这一发现不仅提示了巨核细胞功能状态的发育可塑性，而且为理解不同发育阶段血小板的功能差异提供了新的启示。

综上所述，本研究发现了新的巨核细胞标记分子，开发了一种基于机器学习的巨核细胞识别系统MKIDS，并通过MKIDS发现多个此前从未报道含有巨核细胞的器官事实上具有丰富的巨核细胞群体。功能上，不同组织器官的巨核细胞可能具有发育支持等多种新的功能。具有产板潜能的亚群的切换，也提示不同的巨核细胞群体可能产生功能不同的血小板，为不同功能特异性血小板的再生和应用提供了全新的启示【6】。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）周家喜研究员、王洪涛副研究员和刘翠翠副研究员为本论文的共同通讯作者，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）博士后夏美娟、博士生马叶子和蔡怡霏以及赵晶晶助理研究员为并列第一作者。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1534580726001528

制版人： 十一

参考文献

1.Stone, A.P., Nascimento, T.F., and Barrachina, M.N. (2022). The bone marrow niche from the inside out: how megakaryocytes are shaped by and shape hematopoiesis.Blood139, 483–491. https://doi.org/10.1182/blood.2021012827.

2.Lefrançais, E., Ortiz-Muñoz, G., Caudrillier, A., Mallavia, B., Liu, F., Sayah, D.M., Thornton, E.E., Headley, M.B., David, T., Coughlin, S.R., et al. (2017). The lung is a site of platelet biogenesis and a reservoir for haematopoietic progenitors.Nature544, 105–109. https://doi.org/10.1038/nature21706.

3.Wang, H., He, J., Xu, C., Chen, X., Yang, H., Shi, S., Liu, C., Zeng, Y., Wu, D., Bai, Z., et al. (2021). Decoding Human Megakaryocyte Development.Cell Stem Cell28, 535-549.e8. https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.11.006.

4.Liu, C., Wu, D., Xia, M., Li, M., Sun, Z., Shen, B., Liu, Y., Jiang, E., Wang, H., Su, P., et al. (2021). Characterization of Cellular Heterogeneity and an Immune Subpopulation of Human Megakaryocytes.Advanced Science8, 2100921. https://doi.org/10.1002/advs.202100921.

5.Sun, S., Jin, C., Si, J., Lei, Y., Chen, K., Cui, Y., Liu, Z., Liu, J., Zhao, M., Zhang, X., et al. (2021). Single-cell analysis of ploidy and the transcriptome reveals functional and spatial divergency in murine megakaryopoiesis.Blood138, 1211–1224. https://doi.org/10.1182/blood.2021010697.

6.Liu, C., Huang, B., Wang, H., and Zhou, J. (2021). The Heterogeneity of Megakaryocytes and Platelets and Implications for Ex Vivo Platelet Generation.Stem Cells Translational Medicine10, 1614–1620. https://doi.org/10.1002/sctm.21-0264.

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