Cell | 代谢分流决定命运：半胱氨酸如何重塑CD8⁺ T细胞功能

撰文 | 阿童木

CD8⁺ T细胞是抗肿瘤与抗感染免疫中的核心执行者。在识别抗原后，这类细胞迅速被激活，进入增殖状态，并获得杀伤靶细胞以及分泌干扰素γ（IFNγ）和肿瘤坏死因子（TNF）等效应功能。然而，在肿瘤和慢性感染环境中，T细胞常因浸润受限、抗原持续刺激或逐渐进入功能耗竭状态，而难以有效清除病灶【1】。近年来的研究逐渐表明，决定T细胞命运的，不仅是抗原与共刺激信号，还包括其能否完成与功能需求相匹配的代谢重编程【2】。

氨基酸正是这一过程中不可或缺的关键底物。它们不仅参与蛋白质合成，还深度介入能量代谢、信号转导及氧化还原稳态调控。值得注意的是，一些在稳态条件下可由细胞自身合成的“非必需氨基酸”，在免疫激活等特定情境下也可能转变为限制性因素【3】。更为关键的是，氨基酸进入细胞后并不会沿单一路径被利用，而是被分配至多条代谢分支【4】。不同代谢通路对细胞功能的支持并不相同，因此，营养物在细胞内“流向何处”，可能比“是否充足”更加关键。这一点为理解T细胞功能受限及肿瘤免疫逃逸提供了新的解释框架。

近日，约翰霍普金斯大学Erika L. Pearce实验室等在Cell杂志发表了题为Sulfur partitioning from cysteine controls T cell proliferation and effector function的研究文章，系统解析了CD8⁺ T细胞中半胱氨酸的代谢去向及其功能意义。研究发现，摄取的半胱氨酸在细胞内主要分流至两条路径：一条用于谷胱甘肽（GSH）合成，另一条经由NFS1进入铁硫簇（Fe-S）生物合成。这两条路径分别调控T细胞的效应功能与增殖能力。Fe-S代谢受损会推动T细胞耗竭并削弱抗肿瘤免疫，而限制GSH通路或增强Fe-S代谢则有助于改善肿瘤控制。该研究提出，营养物的功能并不取决于摄入量本身，而取决于其在细胞内的代谢分配。

作者首先将体外激活的效应CD8⁺ T细胞置于不同氨基酸缺乏条件下进行分析。结果显示，短期半胱氨酸饥饿虽可显著降低细胞内半胱氨酸水平，但并不影响细胞活力，这与甲硫氨酸饥饿诱导的细胞死亡形成鲜明对比。值得注意的是，半胱氨酸缺乏的T细胞呈现出一种特征性状态：效应功能增强，包括IFNγ与TNF表达上升以及细胞毒性增强，但增殖能力显著下降，细胞周期停滞于G0/G1期。同时，这种“硫饥饿”状态还抑制了快速增殖细胞的线粒体呼吸，却对静息的记忆T细胞影响有限。基于半胱氨酸饥饿产生的“增强效应而抑制增殖”的分离表型，作者进一步追溯了半胱氨酸在细胞内的代谢去向。

通过同位素示踪结合核磁共振与质谱分析，作者发现半胱氨酸被大量用于GSH及其相关代谢物的合成，包括GSSG与半胱氨酰甘氨酸，同时也可进入乙酰辅酶A等代谢网络。GSH合成抑制剂BSO能够有效阻断该通路。半胱氨酸缺乏特异性地导致GSH及GSSG耗竭，而其他氨基酸缺乏则不产生类似效应。体内实验同样证实，半胱氨酸是GSH合成的主要来源。进一步分析显示，T细胞激活过程中GSH合成酶表达上调，而还原酶表达下降，提示激活状态下细胞更依赖从头合成GSH。

进一步的代谢流分析表明，经典的转硫化途径在激活的CD8⁺ T细胞中并不活跃。来自丝氨酸的碳与氮并不会进入半胱氨酸骨架，而仅用于GSH中的甘氨酸部分。尽管半胱氨酸缺乏可诱导转硫化酶CTH表达上调，但无论是基因敲除还是药理抑制CTH，均不影响GSH水平及T细胞功能。体内实验亦显示CTH缺陷对T细胞无明显影响。这些结果表明，激活的CD8⁺ T细胞缺乏有效的转硫化能力，因而半胱氨酸在这一状态下表现为条件性必需氨基酸。

在明确半胱氨酸进入GSH通路后，作者进一步分析该路径对T细胞功能的影响。研究发现，在半胱氨酸充足条件下，GSH对细胞增殖并非必需，但在缺乏半胱氨酸时可部分支持增殖。更为重要的是，抑制GSH合成（无论通过BSO处理还是GCLC敲除）均可增强IFNγ表达，提示持续的GSH生成对效应功能具有抑制作用。此外，GSH在T细胞中的作用具有时间依赖性：在初始激活阶段，其从头合成对细胞分化至关重要，而在完全激活后，其重要性相对下降。

进一步观察发现，半胱氨酸缺乏会引发脂质过氧化，而铁螯合剂DFO能够缓解这一现象，提示该过程与细胞内游离铁水平相关。NFS1作为铁硫簇生物合成的关键酶，可从半胱氨酸中提取硫原子用于Fe-S组装。研究显示，NFS1缺失显著抑制T细胞增殖，导致细胞周期停滞、铁硫簇依赖酶表达下降以及线粒体呼吸受损。同时，NFS1缺陷降低IFNγ产生，却提高TNF表达，呈现与半胱氨酸缺乏不同的功能表型。由于此时半胱氨酸仍可用于GSH合成，细胞内GSH水平反而升高，而抑制GSH仍可恢复IFNγ表达。这表明两条代谢路径在功能上彼此独立，分别调控不同生物学过程。

进一步机制分析发现，半胱氨酸缺乏或NFS1缺失均导致游离Fe²⁺水平升高，铁硫簇稳定性受损。铁水平升高既来源于CD71介导的铁摄入增加，也来源于铁硫簇破坏后的释放。铁螯合并不能恢复增殖能力，说明铁代谢紊乱是下游结果而非驱动因素。铁硫簇受损进一步影响ABCE1与DNA2等关键蛋白，激活p53信号并上调p21，从而抑制细胞周期进程。

GSH在这一体系中发挥双重作用。一方面，其抗氧化功能可调节IFNγ产生；另一方面，其通过线粒体谷氧还蛋白GLRX5稳定铁硫簇，从而支持细胞增殖。利用牛磺酸或TEMPO等抗氧化剂，作者成功区分了这两种功能：抗氧化作用仅影响IFNγ表达，而无法恢复增殖或铁硫簇稳定性。这表明，GSH的抗氧化功能主要调节IFNγ的产生，而其通过GLRX5稳定铁硫簇的功能则是支持细胞增殖所必需的，两种功能可被功能性地分离。此外，GSH补充对半胱氨酸饥饿T细胞的保护作用并非通过分解GSH恢复半胱氨酸来实现，而是通过GSH直接稳定铁硫簇的机制发挥作用。

在体内肿瘤模型中，NFS1缺陷的CD8⁺ T细胞在B16-OVA黑色素瘤模型中表现出浸润能力下降、耗竭标志物上调以及抗肿瘤能力减弱。慢性刺激模型进一步显示，NFS1缺失会加速T细胞耗竭，并伴随Fe²⁺持续升高。相反，NFS1过表达或GCLC敲除均可增强T细胞抗肿瘤功能。对人类肝细胞癌单细胞数据的分析同样支持这一结论：耗竭T细胞中NFS1与FXN表达降低，而铁摄入相关分子CD71上调，提示铁硫代谢失衡与T细胞功能衰退密切相关。

综上所述，本研究揭示了半胱氨酸在CD8⁺ T细胞中的生物学作用，并非由其供给量单独决定，而是取决于其在细胞内被分配至何种代谢通路。GSH合成与NFS1依赖的铁硫簇生成围绕同一底物形成分流关系，分别调控效应功能与增殖潜能，从而在功能层面构成“效应—扩增”的平衡。该研究提出，免疫代谢调控的关键不在于单纯补充或限制某种营养，而在于精细调控其在不同代谢分支之间的流向。这一认识为理解T细胞耗竭机制及优化肿瘤免疫治疗策略提供了新的理论基础。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.012

制版人： 十一

参考文献

1. Hashimoto, M., et al. (2018). CD8 T Cell Exhaustion in Chronic Infection and Cancer: Opportunities for Interventions.Annu. Rev. Med.69, 301–318.

2. Geltink, R.I.K., et al. (2018). Unraveling the Complex Interplay Between T Cell Metabolism and Function.Annu. Rev. Immunol.36, 461–488.

3. Combs, J.A., and DeNicola, G.M. (2019). The Nonal amino acids in nutrition and health.Amino Acids45, 407–411.

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！