屡败屡战的CNS新药研发，能否靠神经炎症打赢翻身仗？

中枢神经系统CNS药物的开发，绝对是创新领域的老大难！

有数据有真相，CNS药物从一期临床到上市的平均成功率仅为5.9%（在所有治疗领域中排名倒数第四），平均获批时间长达11.1年（排名第三长）。

如果再细分到阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病领域，那战况就更为惨烈。

几十年来主流的治疗假说一直专注于消除大脑中毒性蛋白质聚集体（如β-淀粉样蛋白、Tau蛋白等） 。然而过去五年，这一假说却深陷论文撤稿、无数次临床失败及获批药物备受争议的泥潭。

同时CNS是全球疾病负担的主要原因，不仅对病人是一种极大的折磨，对病人的家属们都是一项极重的负担（这个懂得都懂）！

面对如此研发困境，如此强的未被满足的临床需求，CNS新药研发的下一个突破口在哪？

胖猫之前的文章里其实多多少提到了这个方向上的靶点（JAK、TREM2、NLRP3），还是有一个方向可能会有点戏，靶向大脑免疫系统！

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CNS新药研发之难！

大脑作为一个特殊器官，给新药开发设置了重重路障。

血脑屏障BBB：这是一个极其严格的屏障系统，据估计，FDA批准的药物中只有2%的小分子和不到1%的静脉注射抗体能穿透它进入大脑。

组织复杂性与缺乏模型：大脑拥有数百亿个神经元和数万亿个动态连接。

目前我们极度缺乏能准确模拟人复杂神经疾病的动物模型，大量在小鼠身上起效的药物，在人体一测试根本不是那么回事儿。

不可逆损伤：成熟神经元不可再生。很多患者在出现明显症状时，大脑已发生不可逆转损伤。此时再用药，为时已晚。

缺乏生物标志物：与肿瘤或免疫疾病不同，CNS疾病很难通过简单的抽血来找到可靠的生物标志物，这让临床试验不仅漫长，而且是盲猜！

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资本退潮下的例外

因为上述的极高风险，在2009年至2014年间，各大MNC曾爆发过一波CNS管线的大撤退。

安进、辉瑞、阿斯利康等巨头纷纷宣布削减甚至终止神经科学的早期研发。

然而，在安进2019年宣布退出神经研发的声明中，有这样一句极其引人注目的例外，“经过对研发管线的仔细评估……我们决定终止神经科学研究和早期开发项目，但以‘神经炎症’为中心的项目除外。”

砍掉了绝大部分早期项目，却唯独给神经炎症开了绿灯，这背后绝对有猫腻！

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从副产物到核心驱动力

过去普遍认为，大脑的神经炎症只是蛋白质聚集（如淀粉样蛋白斑块）引发的副产物。

但现在的观念正在发生深刻变化：神经炎症不仅是结果，更是推动神经退行性变的核心驱动力和触发因素！

大脑中存在两类关键的原生免疫细胞，小胶质细胞和星形胶质细胞。在健康状态下，它们负责清理碎片、修剪神经突触。

但在AD或PD的大脑中，遗传和环境因素导致这些细胞功能失调。

它们不仅不再清理垃圾，反而释放大量炎症因子，错误地攻击健康的神经元。

这引发了一个可怕的炎症-神经元死亡-更多炎症的自我延续死循环。

同时，慢性炎症还会破坏血脑屏障，让外周免疫细胞趁虚而入，造成更大的破坏。

因此，如果能让这些大脑免疫细胞冷静下来，恢复稳态，就有可能从根本上阻断疾病的恶化。

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靶向神经炎症的领头羊

目前，有多个药物靶点（例如、、LRRK2、、NEK7、C1q、KCNK13、S1P-R）正在进行针对神经退行性疾病治疗的临床试验。许多靶点的目的是减少慢性炎症，并促使小胶质细胞和星形胶质细胞从过度激活的表型重定向为稳态表型。

其中几款候选药物值得关注：

（1） TYK2/JAK1 抑制剂：Biohaven的BHV-8000

这个项目的聪明之处在于借力打力。JAK1和TYK2靶点已经在自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎）中被充分验证。

上面那个图还挺直观的，帕金森病的恶化是由大脑（中枢神经）和身体（外周免疫）共同驱动的“炎症恶性循环”造成的。

无论是脑内还是体外释放的炎症因子，最终都必须通过激活 TYK2/JAK1 这一核心信号枢纽来发挥破坏作用。

BHV-8000 通过精准阻断 TYK2/JAK1 靶点，强行打破了这一死循环，实现了对中枢和外周炎症的双重打击，有望从根本上遏制疾病进展。

目前该项目在I 期临床数据展现出了极高的安全性、超强的穿透力和完美的24小时长效覆盖。

（2） TREM2 激动剂：赛诺菲的6亿美元重注

TREM2是小胶质细胞表面的一个受体，它的变异是阿兹海默症最强的遗传风险因素之一。

激活它，可以促进小胶质细胞吃掉有害蛋白斑块。

虽然此前多家抗体药物在该靶点上折戟（因为可溶性TREM2会像诱饵一样消耗掉抗体），但2025年诺菲斥资6亿美元收购了，获得了其处于I期临床的口服小分子TREM2激动剂。

这个靶点目前没啥管线，有兴趣的小伙伴可以冲一把。

（3） LRRK2 抑制剂：巨头云集

LRRK2激酶的过度激活会阻碍脑内废物的清除，导致有害蛋白积累并引发炎症。

目前针对这个靶点，已经有各种不同的modality的玩家进场了啊。Biogen、Arvinas、Ionis，这些不同领域的佼佼者都已经在这个靶点上排兵布阵了。

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破局之道

靶向神经炎症为整个行业提供了一套极具可行性的新战术思维。

抄免疫药物的作业，CNS药物开发可以大量借用自身免疫/肿瘤免疫领域过去三十年积累的靶点知识和生物标志物。

研究发现，外周免疫信号在穿过受损的血脑屏障时也会加剧脑部疾病。

这意味着，未来或许可以通过在外周抑制免疫反应来治疗CNS疾病，从而彻底绕开BBB这个大难题。

一旦调节脑内免疫稳态的机制被验证，可能不仅能用于AD和PD，还可能造福多发性硬化症、甚至自闭症谱系障碍等广大患者群体。

这听起来有点令人兴奋但悬在头顶的终极问题是阻断炎症反馈循环，是只能减缓疾病，还是能真正逆转损伤、促进神经再生？

这还需要更多数据来解答这个问题。

可以肯定的是，一旦神经炎症这一治疗假说在晚期临床中取得决定性胜利，将彻底改写神经退行性疾病的治疗格局。

大有引爆CNS赛道的下一个黄金十年的潜力。