GLP-1浪潮下的代谢变局【连载二】：MC4R与Amylin的中枢突围

来源：市场资讯

（来源：药研网）

在解析了GLP-1的浪潮后，本期我们将聚焦中枢轴，为您拆解MC4R与Amylin赛道的最新破局之路。

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中枢轴 CNS & Satiety

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MC4R

黑皮质素4受体（MC4R）是一种G蛋白偶联受体，参与调节能量稳态、食欲和性功能。MC4R由α-促黑素细胞激素（α-MSH）激活，在代谢过程中发挥关键作用，并与人类某些类型的肥胖症相关。在小鼠模型中，MC4R已被证明可以调节摄食行为、代谢、生殖等功能。 [1]

GLP-1 receptor pathway [2]

从机制层面来看，MC4R的信号传导远比简单的“开关”复杂。除了经典的Gs蛋白-cAMP通路外， β -arrestin信号通路和钙离子（Ca 2+ ）调节也深度参与其中，这种多维度的信号网络为药物开发提供了巨大的潜力，同时也带来了挑战。 [2]

然而，MC4R领域的魅力正在于其信号传导的双向可逆性：

激动剂（ agonists）: 通过“激活”受体（如模拟内源性 α -MSH），传递饱腹感信号，从而抑制食欲、增加能量消耗并减轻体重。

反向激动剂/拮抗剂（Inverse Agonists/Antagonists）：通过“阻断”受体或抑制其本底活性（如模拟内源性AgRP），传递饥饿信号，从而刺激食欲、降低代谢并增加体重。

尽管机制明确，但MC4R的药物研发之路曾充满坎坷。十多年前，多家跨国制药巨头的相关项目均因副作用等挑战而折戟沉沙。随着Rhythm Pharmaceuticals的率先突破，这一领域迎来了转机。

2020年，其MC4R激动剂Imcivree（通用名：Setmelanotide）成功上市，成为FDA批准的首个用于慢性体重管理的精准疗法。Imcivree旨在直接解决由黑皮质素-4（MC4）受体通路基因缺陷引起的肥胖根本原因。此外，其第二代口服药物bivamelagon在获得性下丘脑肥胖症中也取得了积极的二期临床数据，极大地重燃了整个领域的研发热情。

如今，Superluminal Medicines、Congruence Therapeutics等初创公司正蓄势待发，计划将其MC4R靶向药物推入临床阶段。正如Superluminal首席执行官Cony D’Cruz所言，Rhythm的成功“出色地验证了这一领域”，不仅为后来者降低了生物学风险，更使他们能够更专注于平台技术的创新与新药的深度开发。

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Amylin/CALCR

胰淀素（amylin）是由37个氨基酸组成的饱腹感多肽激素，存储在胰腺β细胞中，当营养物质输送到小肠时，胰淀素将与胰岛素一起被β胰腺细胞释放到分泌到血液中，和胰岛素水平同步升高和降低。

胰淀素具有抑制胃排空、控制食欲的功能，并且能够抑制胰高血糖素的分泌，这在维持血糖水平方面具有重要作用。它的分泌会随着血糖水平的变化而进行调节。当血糖水平升高时，胰淀素的分泌增加，这有助于降低血糖水平；而在血糖降低时，胰淀素的分泌则会减少。

胰淀素的这些代谢调节功能均是由胰淀素受体 (Amylin receptors, AMYRs) 介导完成的，因此，这类受体成为了治疗糖尿病和肥胖症的重要药物靶标。

胰淀素受体是一类特殊的蛋白异二聚体，由降钙素受体（CALCR/CTR）和受体活性修饰蛋白（RAMPs）形成的复合物。RAMPs是一系列I型单跨膜蛋白，它们与G蛋白偶联受体形成异源二聚体，分为三种亚型：RAMP1，RAMP2和RAMP3。这三个RAMP具有相似的基本结构，但氨基酸序列中只有约30%的同一性。CALCR和RAMP1形成的复合物AMY1，CALCR和RAMP2形成的复合物AMY2，CALCR和RAMP3形成的复合物AMY3。[3]

与GLP-1类药物相比，Amylin在减重过程中能显著提升肌肉保留率，减少肌肉流失，实现“减脂少减肌”的效果，同时胃肠道耐受性更好。这一机制使 AMY/CALCR 靶点成为糖尿病及肥胖症治疗的重要药物靶标，也为新一代减重与代谢调节疗法提供了科学依据。

胰淀素的疾病关联

在2型糖尿病中，胰淀素不仅是胰岛素的“搭档”，更是病理进程的关键参与者。其核心关联在于胰岛淀粉样蛋白沉积——这是2型糖尿病的典型病理特征。由胰淀素异常折叠形成的淀粉样纤维会在胰岛内积聚，这种沉积物具有细胞毒性，会直接损伤β细胞膜、诱导β细胞凋亡。这不仅导致功能性β细胞数量减少，还会破坏胰岛微环境，进一步加剧胰岛素分泌不足与血糖失控。

除了在胰腺内的作用，胰淀素受体的核心组分CALCR（降钙素受体）在其他疾病中也扮演着重要角色。在骨骼系统中，CALCR是调控骨代谢的关键受体，主要介导降钙素对破骨细胞的抑制作用，从而抑制骨吸收、维持骨密度，其基因多态性与骨质疏松症的易感性密切相关。此外，CALCR与RAMPs蛋白形成的异二聚体（如AMY1受体）在神经系统中分布广泛，与偏头痛及神经性疼痛的信号传导密切相关，拓展了其在代谢以外的治疗领域价值。[3,4]

针对代谢疾病治疗领域的多元化靶点需求，吉满生物构建了高度定制化的产品矩阵：针对MC4R、AMY等相关肥胖和糖尿病靶点的药物，我们推出一系列细胞系产品，为代谢类疾病新药研发过程助力。（详情咨询吉满客服：18916119826）

Amylin/CALCR竞争格局

放眼整个行业，越来越多的药企将 Amylin 视为 GLP-1 之外的下一个增长极。诺和诺德、礼来、罗氏等巨头纷纷抢滩布局,在研管线覆盖Amylin类似物、AMYR激动剂、AMYR/GLP-1R双重激动剂、AMYR/CALCR双重激动剂等多元路径。

Amylin/CALCR主要管线及竞争格局 [4-7]

普兰林肽仍是唯一上市药物，诺和诺德领跑临床管线，其在Amylin领域进行了多维度布局，涵盖药物研发、临床试验及联合疗法探索。

去年底，其公告宣布已向 FDA 递交每周一次注射用 CagriSema (GLP-1 + Amylin联合疗法)的新药申请，配合低热量饮食和增加体育锻炼，用于减轻肥胖或超重成人患者的体重，并长期维持体重减轻的效果，尤其适用于伴有至少一种体重相关合并症的患者。如果获得批准，CagriSema 将成为首个注射用 GLP-1 受体激动剂和胰淀素类似物复方制剂。

此外，诺和诺德今年陆续启动Amycretin的多项三期临床试验，覆盖减重、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）及骨关节炎等多项适应症的三期临床试验。[5-6]

礼来推出迭代的偏向性Amylin类似物 ELoralintide ，也启动针对顽固性肥胖\肥胖、肥胖合并二型糖尿病、OSA的三期临床。

而国内药企也在加速布局 Amylin 赛道，其中博瑞医药BG1812进展最为领先。临床前数据显示，BG1812在饮食诱导的肥胖大鼠模型中展现出强效减重效果，且与BG0504（GLP-1/GIP激动剂）联用时，减重协同作用显著。11月4日，博瑞医药在Clinicaltrials.gov网站上注册了Amylin类似物BGM1812的美国一期临床试验，加速迈入全球竞争节奏。[8]

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总结

MC4R与Amylin作为代谢领域极具潜力的两大靶点，正引领着新一代降糖减重疗法的革新。MC4R激动剂通过模拟α-MSH激活中枢饱腹信号，直接从源头调节能量稳态，其双向调节机制（激动剂抑食、拮抗剂增食）为精准治疗不同类型的肥胖症提供了理论基础。

与此同时，Amylin靶点凭借其独特的“减脂少减肌”优势及对胃排空的调节作用，正成为GLP-1之外的强力补充，诺和诺德通过CagriSema联合疗法及新一代多靶点激动剂Amycretin的密集布局，正将适应症从单纯减重拓展至2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停及骨关节炎等复杂代谢共病领域。

这一波创新浪潮不仅验证了GLP-1与Amylin多靶点协同以及MC4R精准调控在提升减重效率与改善代谢指标上的优越性，更标志着代谢治疗正迈向更精细化、个性化的全新时代。

吉满生物代谢类疾病的靶向药研发平台

肥胖和2型糖尿病（T2D）仍然是一个紧迫的全球健康危机。与此同时，多个与能量代谢、胰岛素分泌、食欲调控等作用机制紧密相关的靶点，在药物研发中同样扮演着关键角色，共同构成了这一领域的完整机制拼图。

合规基石与研发加速双驱动

我们已成功获得HEK293、Jurkat E6.1、CHO-K1 等细胞商业使用授权，提供全面的溯源文件，赋能合作伙伴从临床前开发到IND/BLA 阶段进行合规研究，帮助客户规避法律风险并加速商业化进程。

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靶点相关细胞系：适用于药物功能筛选、活性评价、药效学研究及信号通路验证

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高活性重组蛋白：满足结合分析、筛选及免疫研究需求

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高特异性抗体： 提供经严格验证的抗体产品，支持流式细胞术、免疫组化、Western Blot、ELISA 等多种检测应用，确保实验结果准确可靠

全靶点覆盖的精准工具体系

针对代谢疾病治疗领域的多元化靶点需求，吉满生物构建了高度定制化的产品矩阵：针对GLP-1、GIP、GCG、MC4R、AMY、ActRII及其他相关肥胖和糖尿病靶点的药物，我们推出一系列细胞系、抗体和蛋白产品，为代谢类疾病新药研发过程助力。（详情咨询吉满客服：18916119826）

MC4R产品及数据展示

数据展示

GM-C41294

H_MC4R Reporter HEK-293 Cell Line分别使用a-MSH、Setmelanotide验证结果

使用a-MSH药物的cAmp验证结果

本产品经α -MSH 与 Setmelanotide严格的功能实测，结果显示细胞对药物响应准确、信号传导通畅，高效助力药物筛选与活性评价。

AMY产品及数据展示

部分数据展示

GM-C26533

H_CALCR RAMP3(AMY3) Reporter CHO-K1 Cell Line使用Amylin稳定性验证结果

细胞传代至少27代后，信号响应仍然稳定

使用Calcitonin药物验证结果

使用Amylin药物cAmp验证结果

使用Calcitonin药物cAmp验证结果

本产品经 Calcitonin 与 Amylin类似物严格的功能实测，细胞对药物响应准确，功能活性稳定、结果可靠。

吉满生物(Genomeditech)成立于2011年，是专业从事生物科技服务和前沿技术研发的高新技术企业。吉满生物专注为生物药开发赋能，自主创立了国内知名的细胞系品牌-DDXCELL，目前已布局近400个热门靶向药靶点，超1500株现货单克隆细胞系，涵盖GPCR、细胞因子、免疫检查点、TAA等多领域，做到进口细胞的国产替代。此外，吉满生物还可在药物研发进程中提供一系列抗体、蛋白产品，旨在为客户提供高效的研发工具和解决方案!

参考资料

[1]https://en.wikipedia.org/wiki/Melanocortin_4_receptor

[2]Fatima MT, Ahmed I, Fakhro KA, et al. Melanocortin-4 receptor complexity in energy homeostasis,obesity and drug development strategies. Diabetes Obes Metab. 2022 Apr;24(4):583-598.

[3] Amycretin, a novel, unimolecular GLP-1 and amylin receptor agonist administered subcutaneously: results from a phase 1b/2a randomised controlled study.Dahl, Kirsten et al.The Lancet, Volume 406, Issue 10499, 149-162. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2825%2901185-7/abstract

[4] https://en.wikipedia.org/wiki/Amylin

[5]https://www.novonordisk.com/science-and-technology/r-d-pipeline.html

[6]https://www.novonordisk.com/content/nncorp/global/en/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=916470

[7]https://metsera.com/pipeline/

[8]Home | ClinicalTrials.gov