Nature：肥胖、糖尿病新疗法——1个分子、5个靶点

目前，越来越多的有效药物可用于改善与肥胖相关的代谢功能障碍，其中，GLP-1R–GIPR双重激动剂在肥胖和2 型糖尿病治疗中效果显著。

为了进一步提高GLP-1R - GIPR 双重激动剂的代谢疗效，4月29日，发表在Nature杂志上的一项突破研究中，来自德国的一个科学家团队开发出了一种治疗肥胖症和 2 型糖尿病的新方法，即一种单分子五重激动剂，该分子结合了GLP-1R-GIPR 双重激动剂减轻体重和降低血糖的效果，以及 lanifibranor （一种小分子PPARα, PPARγ及PPARδ三重激动剂，正处于治疗与代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎的临床III 期试验阶段）的胰岛素增敏及抗炎作用。在小鼠研究中，与对照组相比，接受五重激动剂的小鼠吃得更少，减重更多，且血糖水平得到改善。

以GLP-1R - GIPR 双重激动剂为代表的肠促胰岛素（incretin）疗法显著改善了肥胖和 2 型糖尿病的治疗。然而，科学家们希望加入额外的代谢“调节手段”，例如能促使细胞对胰岛素更敏感的药物。然而，这类额外使用的药物往往是在全身范围内起作用（缺乏靶向性），这会增加副作用的风险。

在这项新研究中，科学家们提出了一种“递送货物”的理念，即将GLP-1R - GIPR 双重激动剂与lanifibranor进行了化学连接。GLP-1R - GIPR 双重激动剂会与细胞表面的 GLP-1R 或 GIPR结合，从而确保这种杂合分子能够被细胞吸收。在细胞内部，lanifibranor会与PPARs 结合（PPARs是位于细胞核内的“开关”，能够调控与脂肪和糖代谢相关的基因）。这种设计的目的是让额外的代谢效应仅在表达 GLP-1R / GIPR 的细胞中产生，而非在整个身体范围内发生。

从功能上讲，该研究中的五重激动剂集五个药物作用靶点于一身：不仅激活了细胞表面的两个受体（GLP-1R 和 GIPR），同时还与细胞内的三个 PPAR“开关”发生作用。研究人员将这一原理比作“特洛伊木马”：肠促胰岛素（incretin）部分起到了开启大门的作用；而“货物”只有在进入目标细胞后才会起作用。

这种设计的一个主要优势是剂量。因为“货物” lanifibranor——并非单独系统性给药，而是与肠促胰岛素（incretin）部分“绑定”在一起，因此其使用剂量可以低得多。这样一来，该药物就能发挥其疗效，同时又不会因在体内广泛分布而加剧副作用。

在因饮食导致肥胖的实验鼠身上，这一创新疗法显示出明显的效果：相比GLP-1R–GIPR双重激动剂（不带“货物”），接受创新疗法的动物吃得更少，且减重更多。不仅体重发生了变化：在实验中，小鼠血糖值有所改善，而且体内胰岛素的作用也有所增强。同时，研究人员报告称，在他们的评估中，常见的胃肠道副作用与现有的肠促胰岛素（incretin）疗法所引发的副作用相当。此外，他们并未发现与五重激动剂相关的令人担忧的问题的任何迹象。

这些小鼠实验数据还表明了五重激动剂对心脏和肝脏可能产生其他潜在有益影响。

需要指出的是，这是一项临床前研究：研究结果能否应用于人类还有待观察。领导该研究的Timo D. Müller教授表示：“接下来的任务就是优化这一方法，使其适用于人类，并将其推进至临床开发阶段。”

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-026-10427-5

[2]https://www.helmholtz-munich.de/en/newsroom/news-all/artikel/one-molecule-two-effects-a-new-drug-concept-to-treat-obesity-and-type-2-diabetes

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