AACR | 劲方类分子胶KEAP1-CUL3复合物激活剂GFH603：靶向RAS通路重要共突变

来源：市场资讯

（来源：劲方医药GenFleet）

劲方医药（2595.HK）宣布公司管线中的类分子胶产品GFH603临床前研究数据，于当地时间4月19日登陆美国癌症研究协会（AACR）年会壁报展示。GFH603为KEAP1-CUL3复合物变构激活剂，通过恢复KEAP1-CUL3 E3泛素连接酶复合物活性、促进NRF2降解。KEAP1为RAS突变肿瘤常见共突变基因，临床前实验显示GFH603单药及与泛RAS抑制剂联用均展现强效抑瘤效果。

GFH603: A molecular glue-like allosteric activator of the KEAP1-CUL3 E3 ligase complex for targeting NRF2-activated tumors（Poster No. 348）

独特类分子胶机制：促进KEAP-CUL3复合物形成、诱导NRF2降解

KEAP1-NRF2通路的持续性激活或NRF2高表达，多由NFE2L2（NRF2编码基因）热点突变、KEAP1突变或上游RAS致癌信号驱动，可介导肿瘤细胞耐药并显著降低化疗、免疫治疗、靶向药疗效。NRF2突变在食管及肺鳞状细胞癌中高发；在肺腺癌中KEAP1突变则为KRAS常见共突变；胰腺癌中RAS突变高发（~90%），NRF2通路也普遍处于激活状态。体外实验显示GFH603可浓度梯度依赖性地增强KEAP1-CUL3复合物活性，诱导NRF2降解、并抑制NRF2激活癌细胞增殖。

动物实验：GFH603单药、或联合泛RAS抑制剂均显示强效抑瘤活性

在NRF2突变非小细胞肺癌模型实验中，与海外同类产品VVD-130037相比，GFH603在同等剂量下可产生更持久的抗肿瘤药效。此外，在KEAP1、KRAS共突变的非小细胞肺癌模型中，GFH603与泛RAS抑制剂联用可产生协同的抗肿瘤效果，达到肿瘤消退。

体外实验显示成药性良好，ADME/PK性质超越海外同靶点产品

在体外实验中，GFH603显示较低的hERG抑制风险、较高的口服生物利用度，以及超越VVD-130037的良好ADME/PK特征。此外，在KRAS/KEAP1共突变细胞系中，GFH603亦显示其与泛RAS抑制剂联用的显著协同效应，展现克服 NRF2介导耐药的潜力并支持其联合用药策略。

关于GFH603和KEAP1-NRF2通路

NFE2L2（NRF2编码基因）热点突变在食管及肺鳞状细胞癌中高发；在肺腺癌中，KEAP1为KRAS常见共突变基因；胰腺癌细胞中NRF2通路也普遍处于激活状态。NRF2持续高表达可导致患者对多种标准治疗耐药。既往研究还亦提示KEAP1共突变，可导致RAS突变患者对包含免疫疗法的标准治疗预后不良。

GFH603为类分子胶化合物，共价结合KEAP1蛋白BTB结构域Cys151位点，通过变构方式激活KEAP1，促进功能性KEAP1–CUL3 E3泛素连接酶复合物形成，并诱导致癌性NRF2降解，抑制肿瘤生长并提升多种抗肿瘤治疗的疗效。

关于劲方医药

劲方医药（2595.HK）是一家全球布局的创新药物开发企业，聚焦肿瘤、免疫类疾病领域高度未满足的临床需求，以疾病生物学机理和临床转化医学为核心，构建并发挥自主化、一体化研发体系优势，主攻尚无临床验证的创新靶点与适应症，并拥有全球自主知识产权。自2017年成立以来，劲方医药已建立包含多个自主研发的“全球新”大、小分子项目，多个产品在中国、欧洲、美国进入全球多中心临床试验，包括多项后期或关键性临床研究。

达伯特®（氟泽雷塞）为劲方管线中首个国内上市获批产品，也是国内首个、全球第三个上市的KRAS G12C抑制剂；目前公司已形成RAS靶向疗法的一体化深耕矩阵，包括多靶点、多种分子类型的选择性及泛RAS抑制剂，多个产品开发进度在国内外同靶点赛道处于领先，且研究数据多次登陆国际学术会议突破性研究摘要及口头报告。同时，公司积极拓展其他“全球新”靶向药开发，采用协同机制打造全球首创的多类型双靶点疗法；并结合临床需求与治疗理念的创新，以产品矩阵进军胰腺癌、非小细胞肺癌、恶病质等大适应症市场。

劲方已获得国家级专精特新“小巨人”、国家级高新技术企业称号，并获得上海市专精特新中小企业、上海市跨国公司研发中心、上海市企业技术中心认定。公司近年来不断深化商业合作网络，已与多个境内外上市公司达成战略授权协议、或开展“全球新”临床合作并已取得积极进展。

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