结构化RNA或将开启神经肌肉疾病治疗新纪元

卡内基梅隆大学的研究人员发现了一种靶向RNA的方法，这可能为肌强直性营养不良症1型（DM1）——最常见的成人发病的肌营养不良症——以及其他RNA重复扩展疾病提供新的治疗选择。

化学教授、梅隆科学学院的生物分子设计与发现研究所所长Danith Ly表示：“这一发现为开发高度选择性、基于结构的RNA疗法，且副作用更少、应用更广泛，铺平了道路。凭借其精确的靶向能力，这种方法代表了为这些致残性遗传疾病患者开发有效的、能够改变疾病的疗法迈出的有希望的一步。”

该研究已在期刊《美国国家科学院院刊》上发表。

肌营养不良症的原因是什么？

像DM1这样的疾病是由于某些RNA序列重复过多而发生的，形成有害结构，干扰正常细胞功能。研究人员的新方法提供了一种强大且多功能的精确RNA靶向方案，为开发具有更少副作用的RNA疗法铺平了道路，适用于如脊髓小脑性共济失调、弗里德里希共济失调和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等疾病。

一种用于有毒RNA的填补坑洞的材料

Ly将他团队的最新发现比作“填补坑洞的材料”——一种能够完美契合受损区域而不干扰道路其余部分的解决方案。在这种情况下，损害是由有毒的CTG RNA重复序列引起的。

在这项新研究中，Ly和他的团队，包括前博士后研究员Shivaji Thadke、博士毕业生Dinithi Perera和三年级博士生Savani Thrikawala，创造了一种小型且高度特异性的分子，称为核酸配体，这些分子能够精确识别并结合这些致病RNA片段，同时不干扰健康RNA。这种方法比目前正在开发的传统小分子药物和反义疗法更为精确，且不太可能产生副作用。

Ly表示，这些传统治疗方法在特异性方面通常存在困难，要么无法区分正常RNA和致病RNA，要么需要复杂的修改才能有效递送。新的核酸配体通过双面识别机制克服了这些挑战，确保精确靶向病原重复序列，同时最小化非靶向相互作用。

一种双面分子策略

Ly的新型RNA靶向方法的设计核心在于伽马肽核酸和双面（Janus）碱基。

Ly 和他的同事们在卡内基梅隆大学的核酸科学与技术中心是肽核酸（PNA）研究和开发的领军人物，这是一种合成分子，包含与 RNA 和 DNA 相同的核苷酸基。PNA 可以被设计成与导致疾病的基因序列相对应，从而能够追踪并结合有害序列。2014 年，CNAST 开始开发下一代 PNA 技术。Ly 将注意力转向开发具有贾努斯碱基的 PNA。贾努斯碱基的名字来源于双面罗马神贾努斯，PNA 是双面的，使它们能够同时与 DNA 或 RNA 分子的两个链结合。

“这些配体插入到两条 RNA 链之间，与传统的反义方法相比，后者需要解开 RNA 的二级和三级结构，”Ly 说。

在实验室模型中，主要配体 LG2b 对致病 RNA 序列表现出显著的选择性，能够置换有害的蛋白质-RNA 复合物，同时不干扰正常的基因功能。

研究团队正在继续优化这些配体，以增强细胞的摄取，改进药物递送方法，并评估它们在临床前疾病模型中的效果。

Ly与Thrikawala、Thadke、Perera以及CMU的校友Isha Dhami共同发表了这项研究，此外还有来自印度科学研究所、乔治亚州立大学和新加坡南洋理工大学的研究人员参与。