一文读懂多发性骨髓瘤治疗：从新诊断到复发耐药，诊疗方案全解析

一、新诊断多发性骨髓瘤：分层治疗，精准施策

新诊断MM的治疗核心是“分层管理”，即根据患者的年龄、体能状态、疾病危险程度等，制定个性化治疗方案，其中自体造血干细胞移植是适合移植患者的核心治疗手段。

1.冒烟型骨髓瘤（SMM）：暂不治疗，动态监测

对于冒烟型骨髓瘤患者，目前临床暂不推荐立即启动治疗，重点以定期随访、动态监测病情变化为主。但对于高危冒烟型骨髓瘤患者，可结合患者自身意愿、身体状况进行综合评估，必要时可考虑进入相关临床试验，探索更优的干预时机和治疗方案。

2. 需启动治疗的MM：明确指征，优选移植

当多发性骨髓瘤患者出现CRAB症状（高钙血症、肾功能不全、贫血、骨破坏）或SLiM表现（骨髓克隆浆细胞比例≥60%、血清游离轻链比值≥100、影像学检查提示≥1处溶骨性病变）时，需及时启动治疗。

对于年龄≤70岁、体能状况良好，或年龄＞70岁但经全身体能状态评分良好的患者，在接受有效的诱导治疗后，应将自体造血干细胞移植（ASCT）作为首选治疗方案。需要注意的是，拟行ASCT的患者，在选择诱导治疗方案时，需严格规避对造血干细胞有毒性的药物，其中含来那度胺的疗程数需控制在≤4个疗程，同时尽可能避免使用烷化剂，防止影响后续干细胞动员采集效果，或导致造血重建延迟。

目前，诱导治疗以蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂及地塞米松的三药联合方案为主，临床数据表明，三药联合方案的疗效显著优于二药联合，能更有效地控制肿瘤负荷，为后续移植奠定良好基础。

3. 移植相关的关键注意事项

诱导治疗后，主张早期序贯ASCT，尤其是对于中高危患者，早期进行ASCT对改善预后、延长生存期具有重要意义。在ASCT前，需先进行干细胞动员，常用动员方案为大剂量环磷酰胺（CTX）联合粒细胞集落刺激因子，或CXCR4拮抗剂；每次ASCT所需CD34+细胞数建议≥2×10⁶/kg，理想细胞数为5×10⁶/kg，临床建议采集可供2次移植使用的细胞数，以备双次移植或挽救性第二次移植之需。

预处理是ASCT的重要环节，常用方案为马法兰140~200mg/m²。对于高危MM患者，可考虑在第一次移植后6个月内进行第二次移植，进一步巩固治疗效果。

关于移植后是否需要进行巩固治疗，目前临床尚存争议，但普遍建议在ASCT后对患者进行再次危险分层：对于高危患者，建议采用有效的诱导方案进行2~4个疗程的巩固治疗，随后进入维持治疗；

对于不进行巩固治疗的患者，在实现良好造血重建后，也需及时启动维持治疗。此外，对于年轻、具有高危预后因素且有合适供者的患者，可考虑异基因造血干细胞移植（Allo‑SCT）。

4. 不适合ASCT患者的治疗策略

对于不适合接受ASCT的患者（如年龄过大、体能状态较差、合并严重基础疾病等），若诱导治疗有效，建议继续使用该有效方案直至达到最大疗效，随后进入维持治疗阶段。适合移植患者的诱导方案，同样适用于不适合移植的患者，除此之外，还可选用以下针对性方案。

需要注意的是，不适合ASCT的患者中，有很大一部分为老年衰弱患者，因此在选择治疗方案时，可先采用二药联合方案，待患者一般情况改善、体能状态提升后，再考虑调整为三药联合方案，在保证疗效的同时，降低治疗相关毒副作用。

适于移植患者的诱导治疗可选方案：

硼替佐米/地塞米松（Vd）

来那度胺/地塞米松（Rd）

来那度胺/硼替佐米/地塞米松（RVd）

硼替佐米/阿霉素/地塞米松（VAd）

硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松（VCd）

硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTd）

沙利度胺/阿霉素/地塞米松（TAd）

沙利度胺/环磷酰胺/地塞米松（TCd）

来那度胺/环磷酰胺/地塞米松（RCd）

不适合移植患者的初始诱导方案（含上述适于移植方案）：

马法兰/醋酸泼尼松/硼替佐米（VMP）

马法兰/醋酸泼尼松/沙利度胺（MPT）

达雷妥尤单抗/马法兰/醋酸泼尼松/硼替佐米（Dara‑VMP）

达雷妥尤单抗/来那度胺/地塞米松（DRd）

5. 维持治疗：长期管控，降低复发风险

维持治疗是MM长期管理的重要环节，目的是巩固治疗效果，延缓疾病复发，常用药物包括来那度胺、硼替佐米、伊沙佐米、沙利度胺等。对于存在高危因素的患者，建议采用联合蛋白酶体抑制剂的方案进行维持治疗，疗程不少于2年；需特别注意，高危患者不可单独使用沙利度胺，以免影响维持治疗效果。此外，来那度胺的维持治疗，对细胞遗传学标危及中危患者的获益更为显著。

二、复发多发性骨髓瘤：个体化治疗，兼顾疗效与生活质量

复发是MM治疗过程中面临的重要挑战，其治疗原则需根据复发次数、疾病进展速度、患者体能状态等综合判断，核心是在控制病情的同时，尽可能保障患者的生活质量。

（一）核心治疗原则

1.首次复发：追求深度缓解，延长无进展生存期

首次复发患者的治疗目标是获得最大程度的缓解，延长无进展生存（PFS）期。临床优先选用含蛋白酶体抑制剂（卡非佐米、伊沙佐米、硼替佐米）、免疫调节剂（泊马度胺、来那度胺）、达雷妥尤单抗以及核输出蛋白抑制剂（塞利尼索）等药物的3~4药联合化疗方案，以实现快速控瘤。对于再次获得部分缓解（PR）及以上疗效，且有冻存自体干细胞的患者，可进行挽救性ASCT，进一步巩固治疗效果。

2. 多线复发：以生活质量为核心，个体化控瘤

对于多线复发的患者，治疗重心转向提高患者生活质量，在此基础上尽可能实现最大程度的缓解。治疗方案可选用含蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、达雷妥尤单抗、核输出蛋白抑制剂及细胞毒药物等的2~4药联合化疗，根据患者的耐药情况、体能状态灵活调整方案强度。

3. 侵袭/症状性复发与生化复发：区别对待，精准干预

对于侵袭性复发及症状性复发的患者，需立即启动治疗，避免病情快速进展。而对于无症状的生化复发患者，若受累球蛋白上升速度缓慢，无需立即治疗，建议每3个月随访1次，动态监测病情变化；仅当患者出现单克隆球蛋白增速加快（如3个月内增加1倍）时，才启动针对性治疗。

4. 方案选择：优先换用不同作用机制药物

复发后再诱导治疗方案的选择，建议优先换用与既往治疗不同作用机制的药物，或采用新一代药物联合化疗，以提高治疗敏感性。临床上需根据患者对来那度胺或硼替佐米的耐药情况，选择合适的联合化疗方案；对于伴有浆细胞瘤的复发患者，建议使用含细胞毒药物的多药联合方案。

此外，对于选择含达雷妥尤单抗治疗方案的患者，用药前需完成血型检测，与输血科充分沟通，并备案患者信息；若患者后续需要输血，需使用专用试剂进行配血，避免发生输血不良反应。

5. 治疗时长：持续治疗至疾病进展或不可耐受

再诱导治疗后，若患者治疗有效，建议持续治疗直至疾病进展，或出现不可耐受的毒副作用，以最大限度地控制肿瘤，延长患者生存期。

（二）复发患者可选用的治疗方案

复发MM患者的治疗，首先推荐进入适合的临床试验，探索更前沿、更有效的治疗手段；其余新药方案可参考相关临床流程图，除此之外，还可选用以下方案：

1.嵌合抗原受体T细胞（CAR‑T）治疗（目前主要用于临床试验、研究者发起的研究）；

2. 地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂±硼替佐米（dCEP±V）；

3. 地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷±硼替佐米（dT‑PACE±V）；

4. 对于条件合适的患者，可进行自体或异基因造血干细胞移植，作为挽救性治疗手段。

三、大和米蕈在多发性骨髓瘤中的应用

大和米蕈（其活性成分主要为MGN-3/Biobran，一种经香菇酶解修饰的米糠阿拉伯木聚糖）作为一种免疫调节剂，近年来在多发性骨髓瘤的辅助治疗研究中展现出潜在价值，相关体外实验已证实其具有一定的抗骨髓瘤作用及协同增效潜力。

参考文献：

https://www.biobran.org/uploads/research/a9890781b6048e24d0ba46d7a24bede6.pdf

体外研究显示，大和米蕈提取物（MGN-3）单独使用时，可呈剂量依赖性抑制人多发性骨髓瘤U266细胞株的增殖，其作用机制与上调促凋亡蛋白Bax表达相关，能轻微诱导骨髓瘤细胞凋亡（凋亡率与空白对照组接近背景水平，约10.0%）。更为突出的是，大和米蕈与姜黄素联合使用时，可产生显著的协同效应，大幅提升抗骨髓瘤效果——当MGN-3浓度为100μg/ml、姜黄素浓度为10μM时，可使U266细胞数量减少87%，凋亡率最高提升至24.7%，较单独使用任一制剂提升2倍以上（p≤0.05）。

上图 ：MGN-3 与姜黄素对 U266 细胞的凋亡诱导作用

U266 细胞经 MGN-3（50 µg/ml）及姜黄素（2.5、5 或 10 µM）处理 3 天。通过 FACSCalibur 检测亚二倍体 DNA 来评估细胞凋亡情况。*p<0.05

这种协同作用的核心机制的在于，二者可共同调控凋亡相关信号通路：大和米蕈主要上调促凋亡蛋白Bax，姜黄素主要下调抗凋亡蛋白Bcl-2，联合使用后可显著改变Bax/Bcl-2比值（由对照组的0.9提升至2.5），营造有利于细胞凋亡的细胞微环境；同时，二者联合还能显著阻滞U266细胞的细胞周期进程，使G0-G1期细胞比例从36%降至17%（下降53%，p≤0.0005），进一步抑制肿瘤细胞增殖。

上图：MGN-3 与姜黄素对 Bax 和 Bcl-2 表达的影响

U266 细胞经 MGN-3（50 µg/ml）及姜黄素（5 µM）处理 1 天。通过蛋白质印迹法（Western blot）检测 Bax 和 Bcl-2 的表达情况。

此外，大和米蕈具有良好的安全性和耐受性，其半数致死量（LD50）大于36g/kg，经致突变试验、亚慢性毒性试验等证实无明显毒性，且不会对人体造血功能造成不良影响，这使其具备作为多发性骨髓瘤辅助治疗制剂的优势。同时，大和米蕈还具有免疫调节作用，可激活自然杀伤细胞（NK细胞）、巨噬细胞等免疫细胞，增强机体自身抗肿瘤免疫能力，与常规治疗协同发挥作用。

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