“癌王”难治的关键原因找到了！《细胞》子刊：肿瘤有两大策略逃避死亡

胰腺癌因其发展迅速和治疗难度极大被称为"癌症之王"。据相关研究数据统计，胰腺癌患者的5年生存率不足10%。其中，许多胰腺癌患者携带KRAS基因突变。通常情况下，由致癌基因KRAS突变驱动的肿瘤易受铁死亡的影响，但在胰腺癌中情况却有所不同。

铁死亡是一种依赖铁离子的细胞死亡方式。当细胞内积累过量的铁离子时，会催化产生大量的活性氧自由基攻击细胞膜上的脂质，引发脂质过氧化反应，最终导致细胞死亡。但令人困惑的是，胰腺肿瘤即使存在KRAS突变，对铁死亡治疗策略仍然表现出强大的抵抗性。

图片来源：123RF

最近，《分子细胞》的一篇论文揭开了其中的机制。研究发现，胰腺导管腺癌（PDAC）可以通过协同调控不同的机制应对铁死亡。其中，缺氧诱导因子HIF-2在这一保护效应中不可缺失，因此也有望成为新的胰腺癌治疗靶标。

研究分析显示，胰腺肿瘤有着极度缺氧的特征。这听起来可能有些反直觉，因为肿瘤本身需要大量营养和氧气来支持其快速生长。而事实上，这种缺氧并非反常，恰好反映的是一种疯狂生长的结果。正是由于胰腺癌生长过于迅速，而肿瘤内部的血管形成跟不上生长速度，加上胰腺肿瘤周围有一层厚厚的纤维化基质，导致肿瘤内部形成了一个严重的低氧环境。

这种缺氧环境迫使癌细胞必须做出适应性改变才能生存下去。而帮助癌细胞适应缺氧环境的核心分子就是缺氧诱导因子。另外，研究发现胰腺癌细胞周围不仅缺氧，还存在许多肿瘤间质液。这种液体是从肿瘤周围的血管渗漏出来的，含有多种代谢产物和信号分子。

当研究人员将胰腺癌细胞同时暴露于缺氧环境和肿瘤间质液中时，细胞对铁死亡诱导剂产生了极强的抵抗力。单独提供一种条件都无法产生如此显著的保护效果，只有两者联合时癌细胞的存活率才会大幅提高。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

那么，这种保护作用是如何实现的呢？研究人员通过筛选分析实验发现，关键的缺氧诱导因子是HIF-2，而不是家族另一个成员HIF-1。

当研究人员抑制HIF-2表达后，缺氧条件和肿瘤间质液对胰腺癌细胞的保护作用完全消失，细胞变得对铁死亡高度敏感。相反，破坏HIF-1并不会产生类似变化。这表明，HIF-2是胰腺癌细胞抵抗铁死亡的关键调控因子。

研究发现，HIF-2主要通过两个途径发挥作用。一种方式是增强抗氧化剂谷胱甘肽合成，此举能够有效清除脂质过氧化物，从而抑制铁死亡；另一种方式是抑制线粒体功能，线粒体是细胞产生能量时也会产生活性氧自由基，可以帮助触发铁死亡。HIF-2通过增强自噬过程，促使细胞“吞噬”掉部分线粒体，从而降低线粒体数量和功能，减少活性氧的产生。

这两道防线相互配合，一方面增强抗氧化能力，另一方面减少氧化压力来源，共同构建起胰腺癌细胞抵抗铁死亡的坚固屏障。

这一发现不仅加深了对胰腺癌难治性的理解，也为开发新的治疗策略指明了方向。既然HIF-2是胰腺癌细胞抵抗铁死亡的关键，那么抑制HIF-2的活性，就有望帮助恢复癌细胞对铁死亡的敏感性，从而杀死胰腺癌细胞。

参考资料：

[1] The HIF-2 Transcription Factor Mediates Resistance to Ferroptosis in Pancreatic Cancer, Molecular Cell (2026). DOI: 10.1016/j.molcel.2026.03.007.

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