江苏
特别是转移性去势抵抗性前列腺癌mCRPC的现有疗法虽能延长患者生存期，但临床对更有效、靶向性更强的治疗手段依然需求迫切。
KLK2、STEAP2 这几个前列腺癌的经典靶点延展出的TCE、核药、ADC等不同的modality，每个赛道都已卷的不像样了。
从立项角度常规玩法就太没创意了，胖猫最近发现了几个新的立项思路，分享给大家。
01
免疫重置，局部增敏
采用这个策略的公司是 Candel Therapeutics，在肿瘤局部诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤相关抗原，从而启动或增强全身性抗肿瘤免疫应答。通过在肿瘤原位基因改造，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。
公司的核心技术是基于复制缺陷型腺病毒的基因疗法aglatimagene besadenovec (CAN-2409)。
CAN-2409被直接注射到前列腺肿瘤中，将胸苷激酶基因递送至肿瘤细胞。
当与口服伐昔洛韦（一种抗病毒前药）联用时，胸苷激酶将伐昔洛韦转化为细胞毒性代谢产物，阻断DNA合成并诱导肿瘤细胞死亡。
这一过程会释放出肿瘤抗原，并在预激活的肿瘤微环境中引发特异的CD8+ T细胞抗肿瘤免疫反应。
02
靶向免疫抑制细胞
此策略 通过对肿瘤微环境中的免疫抑制细胞进行特异性清除或功能调控，解除免疫抑制，恢复T细胞抗肿瘤活性。
经典的案例是Coherus Oncology的高选择性细胞溶解性CCR8单克隆抗体tagmokitug (CHS-114)。
CHS-114靶向表达CCR8的肿瘤调节性Tregs，且不表现出脱靶结合。Tregs是肿瘤微环境中主要的免疫抑制细胞，其耗竭能够有效解除效应T细胞的抑制，从而增强抗肿瘤免疫。
通过对特定免疫抑制细胞亚群进行高度特异性的靶向干预，以避免对广谱免疫细胞的非特异性影响。
目前Coherus Oncology已经跟强生签订了合作协议，与强生的TCE 联用，可进一步增强T细胞的抗肿瘤效力。
03
CD46靶点 ADC
CD46是 前列腺癌及其他肿瘤中高表达，而在大多数正常组织中表达有限，是一个非常好的新靶点。Kyntra Bio开发了靶向CD46的潜在的同类首创全人源抗体药物偶联物FG-3246 (FOR46)。
FG-3246的抗体部分结合细胞表面抗原CD46，结合后ADC发生内吞，并在胞内释放细胞毒性载荷微管抑制剂MMAE，诱导癌细胞死亡。
该公司同时开发了伴随诊断PET成像剂FG-3180，利用相同CD46靶向抗体和89Zr示踪剂，实现患者选择和疗效评估。
04
分子降解剂，靶向不可成药靶点
该策略利用新兴的蛋白降解技术，靶向传统小分子抑制剂难以作用的肿瘤关键蛋白，从而干预癌细胞的生存机制。
Monte Rosa Therapeutics的分子胶降解剂MRT-2359是一种高效、高选择性、口服生物利用度高的GSPT1分子胶降解剂。
GSPT1是翻译终止因子，而MYC驱动前列腺癌需要高度依赖增强的癌蛋白翻译来支持快速增殖。MRT-2359通过选择性降解GSPT1，破坏蛋白质翻译过程，从而利用MYC驱动肿瘤的这一脆弱性。
识别癌细胞中存在的“脆弱点”（如特定通路对某种蛋白的高度依赖），并利用分子胶降解剂等新型药物模式，靶向并降解传统小分子抑制剂无法有效抑制的靶蛋白，从而开辟新的治疗途径。
05
小结
综上所述，前列腺癌新药研发的技术立项逻辑呈现出多元化和精准化的趋势。无论是通过免疫重编程、靶向免疫抑制、精准递送细胞毒性载荷、探索新型降解剂，还是优化TCEs的安全性和特异性，以及贯穿始终的生物标志物指导，这些策略都旨在从分子层面深入理解疾病机制，并开发出更有效、更安全的治疗方案，以满足前列腺癌患者巨大的未满足临床需求。
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