上海
T细胞终末耗竭被认为是限制T细胞免疫疗法获得长期疗效的关键因素之一。处于终末耗竭状态的T细胞通常表现为效应功能下降、增殖能力减弱并持续高表达多种抑制性受体。近年研究表明，细胞代谢在调控T细胞命运和功能方面发挥着重要作用【1】。其中，线粒体作为细胞能量代谢和信号调控的核心细胞器，其功能异常可驱动T细胞转录重编程 并 促进其耗竭【2-4】。然而，去极化线粒体在细胞内的积累如何进一步推动T细胞耗竭并削弱其干性潜能，其具体分子机制仍有待深入阐明。
2026年3月18日， 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王建祥教授、徐颖茜副研究员以及瑞士洛桑大学路德维格癌症研究中心Ping-Chih Ho教授合作在Nature在线发布了题为Proteasome-guided haem signaling axis contributes to T cell exhaustion的研究论文，首次发现线粒体代谢紊乱激活蛋白酶体诱导血红素释放推动T细胞耗竭。
研究团队发现，在含有去极化线粒体的T细胞中，蛋白酶体活性显著增强。进一步的泛素化蛋白质组分析表明，线粒体蛋白的泛素化水平明显升高，并被蛋白酶体选择性降解，其中包括大量含血红素 蛋白 ， 其 降解可增加 去极化线粒体T细胞中调节型血红素（regulatory heme，RH） 的 水 平 。功能研究显示，升高的RH可促进耗竭标志分子PD-1和TIM3表达，同时降低T细胞分泌TNF和IFNγ等效应细胞因子的能力。结合RNA-seq和ATAC-seq整合分析发现，RH能够抑制T细胞干性转录因子BACH2功能，并增强与终末耗竭相关转录因子BLIMP1的转录活性。机制研究表明，突变BACH2的血红素结合位点可显著抑制T细胞向终末耗竭分化，而抑制血红素入核则可增强T细胞的抗肿瘤功能（图1）。
图 1 机制模式图
为评估该机制的临床转化潜力，研究团队分析了接受CD19 CAR-T治疗患者数据，发现CAR-T细胞中较高的蛋白酶体活性与急性淋巴细胞白血病患者较差的治疗效果显著相关。此外，在CAR-T细胞制备过程中短暂使用低剂量蛋白酶体抑制剂Bortezomib 处理 ，可降低T细胞耗竭并显著提高其抗肿瘤疗效。
总之，此研究发现线粒体去极化可增强蛋白酶体活性，释放调节性血红素，重塑BACH2-BLIMP1转录网络并驱动T细胞终末耗竭，揭示了线粒体功能障碍调控T细胞命运的新机制，为优化CAR-T细胞免疫治疗提供新思路。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10250-y
制版人： 十一
参考文献
1. Blank, C.U., et al., Defining 'T cell exhaustion'.Nat Rev Immunol, 2019. 19(11): p. 665-674.
2. Yu, Y.R., et al., Disturbed mitochondrial dynamics in CD8(+) TILs reinforce T cell exhaustion.Nat Immunol, 2020. 21(12): p. 1540-1551.
3. Vardhana, S.A., et al., Impaired mitochondrial oxidative phosphorylation limits the self-renewal of T cells exposed to persistent antigen.Nat Immunol, 2020. 21(9): p. 1022-1033.
4. Scharping, N.E., et al., Mitochondrial stress induced by continuous stimulation under hypoxia rapidly drives T cell exhaustion.Nat Immunol, 2021. 22(2): p. 205-215.
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