Adv Sci丨徐峰，郭卉：力响应蛋白Piezo1在非小细胞肺癌肝转移免疫治疗响应中的关键作用

肺癌是严重威胁人类健康的重要公共卫生问题，其中非小细胞肺癌（ NSCLC）约占绝大多数。尽管抗PD-1/PD-L1免疫治疗显著改善了部分患者的预后，但肝转移的发生往往导致治疗敏感性明显下降。NSCLC肝转移灶通常呈现“冷”肿瘤特征，如CD8 ⁺ T细胞浸润不足和肿瘤免疫原性降低，限制了免疫治疗效果。近年来研究表明，肿瘤物理微环境（TPME）在调控肿瘤免疫微环境（TIME）及治疗应答中具有重要作用。然而，在NSCLC肝转移过程中，由器官特异性差异（如周期性机械刺激缺失及ECM硬度变化）所导致的TPME改变，如何影 响 TIME并介导免疫治疗低反应性仍缺乏系统认识。因此，阐明器官特异性TPME在NSCLC肝转移免疫耐受中的作用机制，对于提出新的免疫治疗增敏策略具有重要意义。

近日，Advanced Science杂志发表了题为：

Piezo1 Activation Improves NSCLC Liver Metastasis

Immunotherapy by Overriding Matrix Stiffness-Mediated

Bimodal PD-L1/CXCL10 Regulation

该研究揭示了一种免疫治疗的力学增敏策略，通过激活力敏感蛋白Piezo1，可以有效克服非小细胞肺癌（NSCLC）肝转移的免疫治疗抵抗。 力学 和生化激活 Piezo 1均可 通过 FAK-YAP信号轴同时上调PD-L1表达和CXCL10分泌，将肝转移病灶从"冷"肿瘤转化为"热"肿瘤 。 数学建模进一步揭示，周期性拉伸 会改变 NSCLC 细胞中 PD-L1/CXCL10 表达 对 ECM刚度 的响应 规律 ，使其从双峰分布转变为单峰分布。在小鼠肝转移模型中，Piezo1激动剂与抗PD-1疗法联合使用显著改善了免疫治疗反应。这些发现 阐明了器官特异性物理微环境异质性影响免疫治疗响应的机制 ，凸显了 Piezo1 作为 NSCLC 免疫 治疗 中力-生化耦合作用 靶点的潜力 ，体现了“力医学 ( Mechanomedicine ) ”这一新兴交叉领域 在医学临床上的重要应用前景 。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501335

制版人：十一

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