FSHW | 迷迭香酸通过调节脂质代谢与抗炎反应降低脂质积累

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Abstract

由不良饮食习惯导致的肥胖已成为全球公共卫生问题。迷迭香酸（Rosmarinic acid，RA）是一种具有抗氧化等多种生物活性的天然化合物，但其降脂机制尚不清楚。本研究利用秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）模型探讨RA的抗肥胖作用及机制。结果显示，RA可改善肠道炎症、调整不饱和脂肪酸比例、降低脂肪储存、减少脂滴体积与数量，而不影响线虫的发育或能量摄入。同时，RA能增强肠道屏障完整性。转录组测序与qRT-PCR结果表明，RA的降脂作用主要与脂质代谢与抗炎通路相关：一方面，通过下调SBP-1抑制脂肪合成、上调NHR-49促进脂肪酸β-氧化；另一方面，通过调节不饱和脂肪酸合成与缓解由铜绿假单胞菌引起的炎症反应实现抗炎效果。因此，RA兼具调脂与抗炎双重作用，具有开发为功能性食品或膳食补充剂的潜力。

Introduction

近年来，肥胖已成为严重的全球性健康威胁，与高脂饮食密切相关。长期高脂饮食不仅引发高血脂、糖尿病、心血管疾病等，还可损伤肠绒毛、诱发慢性低度炎症并削弱肠道屏障功能。现有的药物治疗往往伴随明显副作用，因此探索安全的天然活性物质成为防治肥胖的重要方向。迷迭香酸是广泛存在于植物界的酚酸类化合物，具有抗氧化、抗病毒等作用。近年来，其“降脂”和“肠道保护”功能受到关注，但具体机制尚不清楚。秀丽隐杆线虫因其生命周期短、遗传背景清晰、易于观察和操作，成为研究脂代谢与炎症机制的理想体内模型。本文利用线虫模型研究RA的降脂及抗炎机制，并通过铜绿假单胞菌感染模型验证其对肠道屏障的保护作用，为RA在防治肥胖及相关炎症性疾病中的应用提供理论依据。

Results and discussion

迷迭香酸缓解秀丽隐杆线虫肠道炎症

在感染铜绿假单胞菌（PAO1）后，细菌会逐渐在线虫肠道内定植，释放毒力相关囊泡并形成膜样生物膜，从而引起肠道细胞结构异常和炎症反应。为了验证迷迭香酸（RA）是否能减轻这种炎症，研究首先测定了感染线虫的前肠肿胀程度及寿命变化。在一般实验组中（同时给予RA与PAO1），RA显著恢复了因感染引起的前肠异常膨胀（图1B）；在预防性实验（先用RA再感染PAO1）中，线虫前肠平均宽度由对照组的35 μm降至25.2 μm（图1C），说明RA对肠道具有明显的保护作用；而在治疗性实验（先感染再加RA）中，前肠肿胀虽有改善，但差异不显著（图1D）。随后通过生存曲线分析发现，无论在一般、预防或治疗实验中，RA均显著延长了线虫寿命（P < 0.05），其中平均寿命分别延长71.3%、36.7%和19.5%（见图1E–G与表1）。这些结果综合表明：RA既具有预防也具有治疗感染性肠炎的潜力。

(A) 正常与异常前肠显微图像；(B–D) RA在一般、预防及治疗实验中显著修复前肠肿胀；(E–G) RA显著延长线虫寿命。不同字母表示差异显著（P < 0.05）。

图1 迷迭香酸对PAO1感染后线虫肠道肿胀及寿命的影响

迷迭香酸降低线虫脂质积累

慢性炎症被认为是肥胖发生的重要因素。由于RA能显著减轻炎症，研究进一步检测其对高脂线虫脂肪沉积的影响。采用油红O（ORO）染色观察体脂储存，结果显示：RA处理后线虫体内脂滴明显减少，染色强度较对照组下降约9%，与阳性对照药物奥利司他（orlistat）的趋势一致（图2A、2B）。为验证结果，研究还进行了尼罗红（Nile Red）荧光染色，发现RA同样显著降低脂滴荧光强度（图2C、2D）。同时，RA使线虫体内甘油三酯（TG）含量下降约22%（图2E）。这些结果表明，RA可明显减少体脂积累、改善脂质代谢。

(A) ORO染色线虫图像；(B) ORO定量结果；(C) Nile Red荧光图像；(D) Nile Red定量结果；(E) TG含量分析。不同字母表示差异显著（P < 0.05）。

图2 迷迭香酸对高脂饮食线虫脂肪积累的影响

迷迭香酸改善脂质代谢并调节多不饱和脂肪酸组成

脂滴的大小和数量可反映机体脂质代谢状态。研究利用表达DHS-3::GFP的转基因线虫（ZXW618）观察RA对脂滴分布的影响。结果显示，RA显著改变了脂滴形态：小粒径脂滴（0~0.2 μm）比例增加，而大粒径脂滴（2.4~2.6 μm）比例下降（图3B），平均脂滴直径明显减小（图3C），但脂滴总数变化不显著（图3D）。说明RA能通过减小脂滴体积降低脂肪储存。此外，为探讨RA是否影响脂肪酸组成，研究利用GC-MS检测油酸/硬脂酸比值（C18:1n-9/C18:0）。结果表明RA显著提高该比例（图3E），提示RA能促进不饱和脂肪酸合成，进而有助于抑制炎症反应和改善脂质代谢。

(A) ZXW618线虫DHS-3::GFP脂滴荧光图像；(B) 脂滴分布定量分析；(C) 平均脂滴直径；(D) 脂滴数量；(E) 油酸/硬脂酸去饱和指数。不同字母表示差异显著（P < 0.05）。

图3 迷迭香酸对秀丽隐杆线虫脂质代谢的影响

迷迭香酸改善线虫肠道屏障完整性

肥胖及高脂饮食常伴随肠道通透性升高。为验证RA对肠屏障的保护作用，研究通过蓝色食用染料渗漏实验（Smurf assay）和排便节律测定进行分析。在一般实验中，感染PAO1的线虫体腔常因肠屏障受损而弥漫性染蓝，而RA处理组染料泄漏比例显著下降（图4A、4B），表明RA能有效修复感染造成的肠道渗漏。在预防实验中，对照组68%~80%的线虫出现肠漏，而RA处理后仅48.5%个体出现渗漏（图4C、4D）；治疗实验中渗漏比例降至约49.7%（图4E、4F），说明RA具有预防与治疗双重作用。此外，感染PAO1会导致线虫排便周期缩短（约50 s/次）。RA显著延长排便周期，恢复肠道节律（图4G、4H），进一步证明RA能改善肠道功能与蠕动协调性。在治疗实验中改善趋势虽存在但不显著（图4I）。

(A–F) 蓝色食用染料实验中不同组线虫的肠道染色表现及渗漏比例（Smurf ratio）；(G–I) 一般、预防及治疗实验中线虫排便周期的变化。不同字母表示差异显著（P < 0.05）。

图4 迷迭香酸对秀丽隐杆线虫肠道屏障通透性的影响

迷迭香酸不影响线虫发育及能量摄入

为排除RA降脂作用是否源于抑制食欲或发育障碍，研究检测了E. coli OP50生长、线虫取食行为与发育指标。结果表明：RA对OP50生长几乎无影响，仅在处理初期3 h有轻微抑制（图S1A）；在食物吸引实验中，RA未导致线虫回避食源（图S1B）；在食物清除速率测试中，RA组与对照组无显著差异（图S1C）。这表明RA不会影响线虫能量摄入或代谢消耗。在发育方面，RA处理60 h后，线虫体长、体宽及体面积均与对照组无显著差异（图S1E–G），生殖系统结构完整（图S1H），子代数量也未变化。因此，RA的降脂作用不是通过抑制发育或摄食实现的，而是源于其直接调控脂代谢与炎症通路的效应。

迷迭香酸通过多条信号通路调节脂质代谢与炎症反应

为揭示RA作用机制，研究进行了全转录组测序（RNA-seq）与qRT-PCR验证。结果显示，与对照组相比，RA组中共有1 525 个差异表达基因（DEGs），其中上调1 056 个，下调469 个（图5A）。GO功能富集分析发现，主要涉及代谢过程、膜组分及催化活性（图5C）。KEGG通路富集结果显示，共155 条通路显著变化（P < 0.05），其中与脂质代谢及炎症密切相关的包括：PPAR信号通路（调控脂肪酸β-氧化）、不饱和脂肪酸生物合成通路、炎症性肠病（IBD）通路、抗原加工与呈递通路（图5D）、这些结果表明RA主要通过脂代谢调控与抗炎反应通路发挥作用。

(A) 差异表达基因散点图；(B) 差异基因重叠分析；(C) GO功能富集结果；(D) KEGG通路富集图，标出与脂代谢、抗炎相关的四条关键通路。

图5 迷迭香酸处理后秀丽隐杆线虫的转录组变化

(1) RA通过SBP-1与NHR-49双通路调节脂质代谢

qRT-PCR结果显示，RA对脂肪酸合成关键基因（如pod-2、fasn-1、elo-1、let-767）影响不大，但显著下调fat-4、fat-5，且上调fat-6、fat-7（图6A）。这说明RA在抑制部分去饱和酶的同时，增强了不饱和脂肪酸合成能力。同时，脂解相关基因（atgl-1、hosl-1）未见显著变化，提示其降脂作用不依赖脂解增强。在脂肪酸β-氧化方面，RA显著上调acs-2、ech-1.1、kat-1等基因表达（图6A），与脂肪酸分解代谢增强一致。WBM170转基因线虫（ACS-2::GFP）显示RA显著增强ACS-2荧光信号（图6E、6F），进一步验证了这一作用。RA还上调了tub-1表达，而该基因与kat-1协同调控β-氧化过程。综合结果表明，RA可激活NHR-49依赖通路，促进脂肪酸氧化。另一方面，RA显著下调脂肪生成转录因子SBP-1（C. elegans中相当于哺乳动物SREBP-1c），并降低其蛋白荧光信号（图6G、6H）。在SBP-1突变株中，RA失去了降低脂肪储存的作用（图6B–6D），说明其降脂主要依赖SBP-1抑制通路。综上，RA通过下调SBP-1抑制脂肪合成、上调NHR-49促进脂肪酸β-氧化，形成双重调节效应。

(2) RA通过不饱和脂肪酸合成途径实现抗炎作用

RA对不饱和脂肪酸合成相关基因fat-5、fat-6、fat-7的影响进一步分析表明：在fat-5突变株中，RA降低脂肪储存的作用被完全抵消，而在fat-6、fat-7突变株中仍有效（图6B–6D）。这说明RA的降脂主要依赖fat-5，而其抗炎效应与fat-6、fat-7上调相关。结合转录组结果显示RA富集于不饱和脂肪酸合成、IBD及抗原呈递通路，说明其通过调节不饱和脂肪酸比例和免疫反应，改善肠炎及代谢炎症。

(A) 脂肪生成、脂解及脂肪酸β-氧化相关基因表达变化；(B–D) 各突变株（sbp-1、nhr-49、fat-5、fat-6、fat-7）的ORO染色结果与TG定量分析；(E–F) ACS-2::GFP荧光强度增加；(G–H) SBP-1::GFP荧光信号下降。不同字母表示差异显著（P < 0.05）。

图6 迷迭香酸对秀丽隐杆线虫脂质代谢相关基因的调控

Conclusion

迷迭香酸是迷迭香等植物中重要的多酚类成分，本研究利用秀丽隐杆线虫模型发现，RA能显著缓解由铜绿假单胞菌感染引起的肠道炎症，降低体内脂肪积累，并改善脂肪酸组成，特别是提高不饱和脂肪酸比例。研究表明，RA不影响线虫的发育、生殖及能量摄入，其降脂作用主要源于对脂质代谢与炎症通路的直接调控。RNA测序与qRT-PCR结果显示，RA通过下调脂肪合成转录因子SBP-1抑制脂质合成，同时上调NHR-49促进脂肪酸β-氧化；此外，RA还能通过NHR-49上游激活fat-6、fat-7等基因，增强不饱和脂肪酸合成与抗炎能力，从而修复肠道屏障、延长寿命并缓解炎症反应。总体而言，迷迭香酸通过调控SBP-1/NHR-49依赖通路，实现了“降脂—抗炎—护肠”的多重效应，为其在功能性食品及代谢健康产品中的应用提供了新的理论基础。

Rosmarinic acid regulates lipid accumulation through lipid metabolism and anti-inflammatory

Chunxiu Lina,b,1, Zhuobin Lia,b,1, Yun Chena,b, Jingrui Luoa,b, Guo Liua,b, Chi-Tang Hoc, Yong Caoa,b, Yunjiao Chena,b,*

a Guangdong Provincial Key Laboratory of Nutraceuticals and Functional Foods, College of Food Science, South China Agricultural University, Guangzhou 510640, China

bGuangdong Laboratory for Lingnan Modern Agriculture, Guangzhou 510640, China

cDepartment of Food Science, Rutgers University, New Brunswick 08901, USA

1 These authors contributed equally to this work.

*Corresponding author.

Abstract

Obesity caused by poor eating habits has become a global public health issue and harms human health. Rosmarinic acid (RA) is a natural active substance with many biological functions like antioxidant. However, the function of RA’s lipid-lowering effect and mechanism are not entirely clear. This study aimed to explore the effect of RA on obesity and its action mechanism in Caenorhabditis elegans. RA not only alleviated intestinal inflammation and change the composition of unsaturated fatty acid, but also decreased fat storage and adjusted the size and quantity of fat droplets without threatening development and reproduction or affecting energy intake. In addition, RA improved the integrity of intestinal barrier function in C. elegans. RNA sequencing and quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction (qRT-PCR) comprehensively revealed that the lipid-lowering mechanism mediated by RA might involve lipid metabolism and anti-inflammatory pathways. Among them, RA regulates lipid metabolism by reducing fat synthesis through SBP-1 and increasing fatty acid β-oxidation via NHR-49. Furthermore, the anti-inflammatory pathway was associated with RA’s enhancement of the ratio of unsaturated fatty acid and alleviation of inflammatory reactions caused by Pseudomonas aeruginosa (PAO1). Therefore, RA regulated lipid metabolism and relieved inflammation, which had the potential for dietary supplements or functional foods.

Reference:

LIN C X, LI Z B, CHEN Y, et al. Rosmarinic acid regulates lipid accumulation through lipid metabolism and anti-inflammatory[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(5): 9250121. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250121.

文章翻译：王小云（实习）

编辑：王佳红；责任编辑：孙勇

封面图片：图虫创意

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