疼痛与焦虑“相伴相生”的机制找到了！徐医大潘志强等揭示大脑ACC中的关键调控轴

生活中很多人被慢性炎性疼痛困扰，疼痛和焦虑像一对难兄难弟缠在一起，让病情更棘手。科学家发现大脑前扣带回皮层（ACC）是处理疼痛和情绪的关键区域，那这个区域里藏着怎样的分子秘密，让疼痛和焦虑相伴相生？这篇研究就找到了关键的分子开关，揭开了背后的奥秘。

来自徐州医科大学潘志强教授等的研究团队做了一项专门研究，标题为《 PCIF1-mediated m 6 Am modification in ACC neurons participates in inflammatory pain and anxiety 》，相关成果于2026年2月18日发表在《Cell Reports》期刊上。

该研究发现外周持续性炎症会使小鼠 ACC 神经元中 m6Am 修饰和甲基转移酶 PCIF1 水平降低，这一变化由 GLI2 与 Pcif1 启动子结合减少引发；PCIF1 下调会降低 Gap43 mRNA 的 m6Am 修饰，导致 GAP43 表达升高、突触前长时程增强过度饱和，进而诱发炎性疼痛和焦虑共病，而敲低 GAP43 可缓解该症状，揭示了GLI2-PCIF1-Gap43 轴调控炎性疼痛与焦虑的分子机制。

也就是说，该研究整体就是摸清了GLI2-PCIF1-Gap43这一分子通路，是怎么调控炎性疼痛和焦虑同时发生的，找到了这个痛伴焦虑的核心分子调控逻辑。下面我们来一起看一下，研究团队是通过哪些具体的实验结果，一步步验证并解析出这一核心分子调控通路的。

CFA诱导的炎性疼痛降低 ACC中m6Am和PCIF1水平

首先，研究用完全弗氏佐剂（CFA）构建小鼠慢性炎性疼痛模型，发现小鼠出现机械痛敏、热痛敏和焦虑样行为，且疼痛与焦虑行为高度相关。通过液相色谱 - 质谱联用（LC-MS/MS）检测 ACC 中 RNA 修饰，仅 m6Am 水平显著下降，其他修饰无变化。免疫荧光、蛋白质印迹（Western blotting）验证了 PCIF1（m6Am 唯一甲基转移酶）在 ACC 神经元中高表达，且 CFA 处理后 ACC 中 Pcif1 的 mRNA 和蛋白水平持续降低，而神经病理性疼痛模型（SNI/CCI）中无此变化，雌雄小鼠结果无差异。也就是说，炎性疼痛特异性下调 ACC 神经元的 PCIF1 和 m6Am，这可能和疼痛伴发焦虑有关。

ACC中PCIF1下调由CFA诱导的GLI2减少引起

接下来，作者通过JASPAR 数据库分析发现 Pcif1 启动子有 GLI2 结合基序，qRT-PCR、Western blotting证实 CFA 处理后 ACC 中 GLI2 的 mRNA 和蛋白水平显著降低。染色质免疫沉淀（ChIP）显示CFA 使 GLI2 与 Pcif1 启动子结合减少，双荧光素酶报告实验证明 GLI2 可促进 Pcif1 转录。在小鼠 ACC 中慢病毒介导的 shRNA 敲低 GLI2会降低 PCIF1 并诱发痛敏和焦虑，而过表达 GLI2可恢复 PCIF1 并缓解 CFA 诱导的症状，共转 Pcif1 还能逆转 GLI2 敲低的效应。也就是说，炎性疼痛通过降低 GLI2，抑制 Pcif1 转录，最终导致 PCIF1 下调。

上调PCIF1可缓解CFA诱导的伤害性反应

接下来，作者向小鼠 ACC 注射AAV 过表达 PCIF1，发现可恢复 CFA 诱导的 m6Am 和 PCIF1 水平下降，同时显著缓解机械痛敏、热痛敏和焦虑样行为。全细胞膜片钳记录显示，CFA 使 ACC 锥体神经元的兴奋性突触后电流（sEPSCs）增强、抑制性（sIPSCs）减弱，而过表达 PCIF1 可逆转该变化。若突变 PCIF1 的催化结构域（NPPF→APPA），则无法恢复 m6Am 水平，也无镇痛抗焦虑效应。也就是说，PCIF1 的甲基转移酶活性是其调控炎性疼痛和焦虑的关键，上调有功能的 PCIF1 可改善症状。

模拟PCIF1下调可直接诱发痛敏和焦虑样行为

通过AAV-shRNA 敲低或条件性基因敲除小鼠 ACC 的 PCIF1，会使 m6Am 水平下降，同时诱发痛敏和焦虑样行为，雌雄小鼠结果一致。全细胞膜片钳发现，PCIF1 下调会使 sEPSCs 频率和幅度升高、sIPSCs 降低，即增强兴奋性突触传递、减弱抑制性。也就是说，ACC 神经元中 PCIF1 下调是诱发炎性疼痛和焦虑的充分条件，无需其他炎症刺激即可出现相关症状。

PCIF1下调导致炎性疼痛小鼠Gap43mRNA的m6Am修饰降低

明确了PCIF1的核心作用，接下来作者通过核糖体结合 mRNA 测序（RNC-seq）和mRNA 测序（RNA-seq）筛选出 PCIF1 的下游靶基因，发现 Gap43 在翻译水平显著上调且其 mRNA 有 5' 帽端 A（m6Am 修饰位点）。m6Am-Exo-qPCR、RNA 免疫沉淀（RIP）证实 CFA 使 Gap43 mRNA 的 m6Am 修饰降低，PCIF1 可与 Gap43 mRNA 结合，且过表达 PCIF1 可恢复其 m6Am 水平。

CRISPR-dCasRx-PCIF1 靶向甲基化Gap43 的 m6Am 位点，可降低 GAP43 蛋白表达并缓解痛敏和焦虑，而靶向外源性 Rph3a 无此效应。也就是说，PCIF1 特异性调控 Gap43 mRNA 的 m6Am 修饰，是介导炎性疼痛和焦虑的核心靶基因。

GAP43介导PCIF1诱导的炎性疼痛和焦虑

最后，作者通过免疫荧光显示 GAP43 主要表达于 ACC 神经元，AAV-shRNA 敲低 GAP43可缓解 CFA 诱导的痛敏和焦虑，而过表达 GAP43可直接诱发正常小鼠的痛敏和焦虑。共敲低 PCIF1 和 GAP43，可逆转 PCIF1 敲低引发的症状和突触传递异常。突触可塑性检测发现，PCIF1 下调导致突触前长时程增强（pre-LTP）过度饱和，而敲低 GAP43 可恢复正常。也就是说，GAP43 是 PCIF1 调控炎性疼痛和焦虑的关键下游效应分子，PCIF1 通过抑制 GAP43 表达发挥作用。

全文总结

该研究以慢性炎性疼痛伴发焦虑为研究对象，聚焦大脑前扣带回皮层（ACC），发现炎性疼痛通过降低转录因子 GLI2，减少其与 Pcif1 启动子的结合，导致 ACC 神经元中 m6Am 甲基转移酶 PCIF1 表达下调，进而降低 Gap43 mRNA 的 m6Am 修饰，解除对 GAP43 翻译的抑制，使 GAP43 表达升高。GAP43 过表达会导致 ACC 神经元兴奋性突触传递增强、抑制性减弱，突触前长时程增强过度饱和，最终诱发炎性疼痛和焦虑共病。反之，上调 PCIF1 或敲低 GAP43 可恢复突触传递和可塑性，缓解疼痛与焦虑，明确了GLI2-PCIF1-Gap43 轴是调控炎性疼痛与焦虑共病的关键分子通路。

研究意义

该研究首次揭示了m6Am 修饰在炎性疼痛与焦虑共病中的调控作用，明确了 ACC 神经元中 GLI2-PCIF1-Gap43 的分子调控通路，填补了 RNA 表观修饰调控疼痛情绪共病的研究空白。研究发现 PCIF1 和 GAP43 可作为炎性疼痛伴焦虑的潜在治疗靶点，为开发靶向 RNA 修饰的新型镇痛抗焦虑药物提供了理论基础和实验依据。同时，该研究也为理解慢性疼痛与情绪障碍的神经分子机制提供了新视角，有助于推动疼痛学科与神经表观遗传学的交叉发展。

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117016

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