上海
罗氏（Roche）近日宣布，美国FDA已受理旗下在研口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）giredestrant联合依维莫司（everolimus）用于治疗成年雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、携带
ESR1突变，且在既往内分泌治疗后出现复发或疾病进展的局部晚期或转移性乳腺癌患者的新药申请（NDA）。FDA预计将于2026年12月18日前作出审评决定。
ER阳性乳腺癌约占全部乳腺癌病例的70%。当患者对内分泌治疗产生耐药，尤其是在接受CDK4/6抑制剂治疗后，疾病进展风险将显著增加，并与较差预后相关。针对这一治疗挑战，giredestrant联合everolimus等口服联合方案通过靶向两条不同的信号通路发挥作用，同时无需注射给药，有望在维持疗效的同时降低治疗对患者日常生活的影响。
图片来源： 123RF
此次申请受理基于3期evERA乳腺癌研究结果。研究显示，与标准内分泌治疗联合everolimus相比，giredestrant联合everolimus在意向治疗（ITT）人群和ESR1突变人群中分别将疾病进展或死亡风险降低44%和62%。在
ESR1突变人群中，giredestrant组与对照组的中位无进展生存期（PFS）分别为9.99个月和5.45个月（HR=0.38，95% CI：0.27-0.54，p<0.0001）；在ITT人群中，中位PFS分别为8.77个月和5.49个月（HR=0.56，95% CI：0.44-0.71，p<0.0001）。
在数据分析时，总生存期（OS）尚未成熟，但在ITT人群（HR=0.69，95% CI：0.47-1.00，p=0.0473）和
ESR1突变人群（HR=0.62，95% CI：0.38-1.02，p=0.0566）中均观察到明确的积极趋势。目前OS随访仍在持续，将在后续分析中进一步评估。安全性方面，giredestrant联合治疗的不良事件总体可控，与各单药已知安全性特征一致，未发现新的安全性信号，包括未观察到光幻视（photopsia）。
Giredestrant为一款口服、潜在“best-in-class”的下一代SERD，且具有完全拮抗作用。其设计用于阻断雌激素与雌激素受体结合，诱导受体降解，从而抑制或减缓肿瘤细胞生长。
罗氏旗下基因泰克（Genentech）的研发团队曾在
Journal of Medicinal Chemistry上发布了giredestrant的开发过程。药明康德为该研究提供了协助。
研究人员指出，虽然首款SERD fulvestrant在2002年首次获得批准，但是它成药特征方面的局限让它只能通过肌肉注射给药，限制了它与靶点的结合和效力。因此，开发口服SERD，并且改良SERD的效力、安全性和口服利用度成为多家公司的研究方向。
首先，研究团队确定了一款在体外拮抗、降解和抑制增殖检测中均表现出高度活性，并且具有好的口服利用度的候选化合物12。然而这款候选化合物因为亲脂性较强，导致成药性不高。以这款候选化合物为基础，研发团队进行了一系列的化学改造。在维持其活性的同时，降低分子的亲脂性，最终产生的候选化合物26与12相比溶解度提高了10倍，同时在拮抗、降解和抑制增殖检测中表现的活性也提高了2-5倍。
进一步的优化生成了候选化合物33和35，它们具有最强的降解效率，同时在活性和成药性方面取得了良好的平衡。
图片来源：参考资料[2]
基于35和ERα的晶体结构，研究人员对35进行了微调，开发出更多的候选化合物。在经过多重体外检测的评估之后，确定35不但具有良好的降解效率，而且在降解ERα之前就能够有效地抑制ERα的活性，具有防止ERα激活靶点基因的双重功能。
在多种动物模型的检测中，35不但表现出良好的活性，还在体外和体内研究中表现出良好的安全性。而且，它与CDK4/6抑制剂联用时，不但没有表现出不良的药物相互作用，而且在不同的小鼠模型中表现出增强抗癌效果。这款候选化合物最终被选定进入临床开发，也就是正在临床试验中接受检验的giredestrant。
随着giredestrant的上市申请获得FDA受理，该疗法距离上市又近了一步。期待该药物能够顺利获批，早日造福乳腺癌患者。
参考资料：
[1] FDA accepts New Drug Application for Roche’s giredestrant in ESR1-mutated, ER-positive advanced breast cancer. Retrieved February 20, 2026 from https://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2026-02-20
[2] Liang et al., (2021). GDC-9545 (Giredestrant): A Potent and Orally Bioavailable Selective Estrogen Receptor Antagonist and Degrader with an Exceptional Preclinical Profile for ER+ Breast Cancer. Journal of Medicinal Chemistry, https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00847
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