Cell | 赵祥课题组及其合作者发现调制TCR等力感应受体敏感性的普遍机理

在肿瘤免疫治疗中，T细胞能否有效“看见”肿瘤，往往决定疗效的上限。T细胞依赖其表面的T细胞受体（TCR）识别肿瘤抗原肽-MHC复合物（pMHC），进而启动免疫应答并清除异常细胞。然而，在免疫选择压力下，肿瘤细胞常通过抗原突变、表达下调甚至缺失实现“隐身”，导致T细胞识别不足并发生免疫逃逸。因此，在不损害抗原特异性的前提下降低TCR触发阈值、提升其对抗原的 敏感性 ，是扩充TCR候选库并增强TCR-T疗法疗效的关键问题。

近年来 的研究表明 ，T细胞的 活化 水平与 TCR和pMHC之间的 亲和力并 无 相关性， 而是主要取决于二者在受力条件下 的逆锁键（catch bond）水平。 逆锁键是一种由氢键、盐桥等介导的非共价相互作用，其特征是在适当的机械力作用下，受体与配体能够获得更加持久的作用时长。赵祥研究员前期依托逆锁键作用原理，结合 TCR-pMHC的三维结构 信息 ， 针对 特定 空间距离 的氨基酸残基 开展 文库设计 以富集逆锁键 ， 成功获得了 低亲和力 、 高 活化 水平的TCR 变体 ， 同时有效规避了临床应用中的脱靶毒性风险。 该策略依赖高分辨率结构信息， 而 多数 天然 TCR-pMHC 复合物的亲 和力 水平较 低、结构解析困难， 使其应用范围受到了一定的限制。

围绕这一问题，2026年2月19日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心赵祥课题组联合美国奥古斯塔大学Nicholas Gascoigne课题组、分子细胞科学卓越创新中心许琛琦课题组、上海科技大学生命学院孙博课题组、辽宁师范大学化学与生物学交叉研究中心王安辉及李国辉团队、中山大学肿瘤防治中心周鹏辉课题组、美国东北大学冯寅年课题组和新加坡国立大学吴凌博士在Cell期刊发表了题为“Tuning the sensitivity of mechanosensory receptors through histidine scanning”的研究论文。该研究 建立了一种基于组氨酸扫描的工程化改造策略，可显著增强TCR等力感应受体的活化效能。该工作不仅为理解力感应受体活化的机制奠定了基础，也为相关疾病的免疫治疗提供了新思路。

研究团队首先系统分析了前期研究结果，发现组氨酸在逆锁键改造成功的案例中出现频率最高、贡献最为突出；同时，组氨酸的侧链基团具有丰富的化学性质，可充分激发受体与配体的逆锁键相互作用。基于这一认识，研究团队将TCR互补决定区（CDR区）中的氨基酸残基逐一替换为组氨酸，筛选活化水平提高的组氨酸突变体。该方法无需借助TCR-pMHC的三维结构，仅仅依靠TCR的氨基酸序列，即可快速定位其中的改造热点，实现高效改造。

为验证该方法的通用性和有效性，研究团队 选取了 十 余 种针对病毒抗原、公共新抗原、癌睾抗原、过表达抗原 及 分化抗原的人源和鼠源TCR，系统开展 了 组氨酸扫描改造实验。结果显示， 每 种TCR 中 均能 发现近 10个激活水平 显著提高的 改造 点 ， 充分证明 组氨酸扫描法是一种适用于多类型TCR的通用逆锁键改造策略。 在机制层面上，研 究团队进一步解析了组氨酸增强逆锁键的分子基础。通过分子动力学模拟和单分子光镊实验， 团队 发现组氨酸优势突变体在受力条件下可与配体形成数量更多、寿命更长的逆锁键。从胞内信号传导角度看，逆锁键水平的提升促进了下游激酶的募集与磷酸化事件，从而放大 了 T细胞 的 活化信号。

为验证该方法 的安全性，研究团队系统比较了野生型TCR 和 组氨酸突变体 的抗原 结合模式，并结合生物信息学方法预测潜在 的 交叉反应多肽。验证结果 排除了组氨酸突变体在该范围内的 脱靶毒性，表明 组氨酸扫描法能够在 增强 TCR 活化能力 的同时， 维持TCR的抗原特异性。

在此基础上，研究团队围绕前期鉴定的改造热点，构建了由极性 、带 电荷氨基酸组成的突变 文库。 通过多轮流式细胞分选 ， 获得了 一系列 亲和力 较低、但激活水平更高的 TCR变体。体外 功能 实验 及 动物实验 表 明，经改造后的TCR -T细胞 在黑色素瘤、血液瘤、肠癌 和 骨肉瘤等多种动物模型中 ， 均 表现出更强的 肿瘤识别与清除能力，充分验证了该方法潜在 的 临床应用价值。

值得 注意 的是，组氨酸扫描法的应用价值并 不 局限于TCR 。研究发现，该方法 在 DLL4- Notch、 Fc- FcγR等多种力感应 配体- 受体中均表现出良好的改造效果。 通过增强 受体- 配体相互作用中的逆锁键水平，有效提高了 这些 力感应受体的敏感性 。上述结果 不仅为干细胞 和发育生物学 等 研究领域提 供了新的技术工具， 也 为抗体 药物研发 开辟了 新的思路 。

综上，该研究 成功开发了一种安全、高效、通用的力感应受体工程改造方法，有效解决了现有技术依赖三维结构、适用范围有限的痛点，为TCR-T细胞疗法的优化升级提供了重要技术支撑，也为肿瘤免疫治疗、干细胞研究及抗体制药等多个领域的发展注入了新动力。

图：组氨酸扫描法对 力感应受体 的高质量赋能

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心赵祥研究员、美国奥古斯塔大学 佐治亚州免疫学中心Nicholas Gascoigne 教授、分子细胞科学卓越创新中心许琛琦研究员、上海科技大学生命学院孙博教授、辽宁师范大学化学与生物学交叉研究中心李国辉教授、中山大学肿瘤防治中心周鹏辉教授、美国东北大学冯寅年教授、新加坡国立大学吴凌博士为本文的共同通讯作者。 分子细胞卓越 中心研究生王元昊、王俣涵、袁文杰、范鸣宇、博士后王晓静、辽宁师范大学化学与生物学交叉研究中心王安辉教授、 上海科技大学生命学院博士生 鲍彦伶、中山大学肿瘤防治中心博士后张亚静、新加坡国立大学J ia Chi Tan 博士为本文的共同第一作者。

原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01499-0

制版人： 十一

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