Mol Cell | 破解“无序”中的“有序”：刘静等设计蛋白探针揭示转录因子如何精准定位基因组靶点

长期以来，转录因子如何在全基因组范围内精准识别其结合位点一直是分子生物学领域的核心问题之一。传统研究主要聚焦于转录因子的DNA结合域，然而这一经典框架难以完全解释其在复杂基因组环境中的高度结合特异性。

2026年2月16日，以色列魏茨曼科学研究所Naama Barkai和德国康斯特大学Felix Jonas合作（第一作者为刘静）在Molecular Cell上发表了文章Engineering intrinsically disordered regions for guiding genome navigation。

课题组近期研究发现，大多数真核转录因子含有较长的内在无序区（intrinsically disordered regions, IDRs）。这些区域虽在结构上缺乏稳定折叠，却能够引导转录因子精准定位至特定基因组位点。这一现象提出了一个关键科学问题：内在无序区的氨基酸序列如何编码基因组识别信息？

为解析这一问题，研究人员采取了从头设计的合成生物学策略。基于对天然具有基因结合导向功能的内在无序区域序列分析，发现其普遍遵循一个共同优雅而简洁的设计原则：在长达数百的亲水性氨基酸序列骨架中，以特定模式散布疏水性氨基酸。

基于这一发现，研究人员从头设计并合成了近200条内在无序序列——它们虽然与天然转录因子的内在无序区序列比对毫无同源性，却能通过改变疏水氨基酸的散布模式或亲水骨架结构，实现对不同靶基因结合的精准调控。在全基因组范围内，这些序列展现出连续可变的结合偏好，覆盖数百个启动子区域。

本研究揭示了内在无序区编码结合特异性的序列原理，为理解转录因子的基因组靶向机制提供了新视角，同时也为人工设计具有预设结合特征的转录调控元件奠定了方法基础。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2026.01.019

制版人： 十一

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