古库伦宁A合成新策略揭示抗癌化学机制，挑战癌症！

来自美国耶鲁大学的研究团队首次实现了复杂天然产物(–)-gukulenin A（7）的立体选择性合成，该化合物对卵巢癌表现出显著的细胞毒性。

(–)-gukulenin A因其具有挑战性的分子结构而使化学家们面临极大挑战：两个α-萜酮，都是具有强分子偶极子的七元芳香环，10个精确的三维立体中心，以及半缩醛和醛等脆弱化学基团。

研究人员通过一种巧妙的三组分组装策略克服了合成障碍，该策略受到生物合成途径的启发。在成功构建分子后，他们设计了15个衍生物，以探究(–)-gukulenin A细胞毒性背后的结构特征。

他们的研究使他们发现了二聚体α-萜酮的效力至少是单体的10倍，在某些情况下甚至高达200倍。

研究结果发表在《科学》期刊上。

隐藏在海绵中

自20世纪50年代以来，当人们对α-萜酮的独特分子结构进行理论研究时，合成化学家们就被这些分子所吸引。

首先是揭开分子结构的神秘，然后是研究其化学性质并在自然界中寻找其衍生物。

多年来，研究人员从树皮、花朵和细菌中提取了多种α-萜酮化合物。与(–)-古库伦宁A相关的分子群是在韩国盖乔岛附近收集的海绵Phorbas gukulensis（古库伦宁A的来源）中发现的。

不久之后，研究人员发现gukulenin类化合物具有显著的生物活性。特别是(–)-gukulenin A，被认为是一种强效细胞毒素，在小鼠研究中使卵巢肿瘤体积减少超过92%。与许多具有广泛细胞毒性的天然产物不同，它表现出显著的选择性，并且在动物模型中耐受性良好。

大规模合成这种分子的能力可能为卵巢癌提供新的治疗选择，但复杂的合成过程一直以来都阻碍着这一目标。

三组分的组装

在这项研究中，团队采用了三步策略来应对合成挑战：构建两个部分的结构，将这两个部分拼接在一起，以及闭合最终的环。

在第一部分，他们从易于获得的exo-2-norbornylamine开始，这是一种刚性双环分子，自然决定了其三维排列。然后，他们开发了一种新的环扩展方法，将6元环转变为所需的7元tropolone结构。最终，两个单体通过一种新开发的、之前未知的二碳连接试剂——(E)-1,2-di(tributylstannyl)-1-ethoxyethylene连接在一起。

最后一步是关闭精致的半缩酮环。令人惊讶的是，团队仅通过将中间体加热至120°C，触发了一种精确的反应，使得环闭合。

在成功合成(–)-gukulenin A后，研究人员使用相同的方法设计了15种衍生物。他们测试并比较了这些衍生物在四种人类癌细胞系中的细胞毒性：肺癌、结肠癌、白血病和卵巢癌。

虽然gukulenin A在不同癌症类型中的效力有所不同，但始终如一的趋势是，具有二聚体α-萜酮环的分子，其效力至少比单体高出10倍。

研究人员建议，细胞毒性效力可能源于α-萜酮对二价金属的亲和性，使得(–)-gukulenin A能够同时附着在两个不同的金属蛋白上。

这些见解可以为确定 (–)-gukulenin A (7) 的靶点奠定基础，并为其合成衍生物作为抗癌剂的前临床评估铺平道路。

本文由我们的作者 Sanjukta Mondal 撰写，Sadie Harley 编辑，Robert Egan 进行事实核查和审阅——这篇文章是经过仔细人工撰写的结果。我们依赖像您这样的读者来支持独立的科学新闻报道。如果这篇报道对您很重要，请考虑支持我们（尤其是每月捐赠）。

更多详情： Vaani Gupta 等人，(–)-gukulenin A 的三组分组装及其结构–功能关系，科学 (2025)。 DOI: 10.1126/science.aea9310