PNAS | 微循环网络血流调控的结构基础与生理约束

脊椎动物大脑中此起彼伏的神经活动依赖充足而稳定的血流供应。神经活动与局部血流变化之间的耦合是脑生理的重要特征，也是许多功能性脑成像技术建立的基础。血液在组织中的分布、流速以及与周围组织的物质交换，在很大程度上由血管网络的结构所决定。血管网络如何根据生理需求调节自身结构以调控血流，是一个核心的生理学问题。

长期以来，循环系统跨尺度的复杂性是阻碍对其进行定量、系统研究的关键因素。以小鼠为例，约 600 万根血管交织于约0 .5 立方厘米的脑组织中，构成一个相互连接的运输 网络 （ 详见BioArt报道： ）【1】。近 年来，生物组织立体成像技术的发展使器官尺度血管网络的数字重建成为可能，也推动了有关血管网络中血流及其与组织之间物质交换的数值模拟研究。就血流调控而言，数值模拟可以在特定参数下，计算某些毛细血管或小动脉舒张一定幅度对网络中血流分布的影响。然而，这类方法往往局限于特定的参数集，难以系统地探索参数空间，进而提炼出更一般的规律。

对相关定量模型进行实验检验同样充满挑战。仅在1立方毫米的组织中，血管的直径可相差数十倍，而血流的速度甚至可相差百倍。若要在网络水平准确地测量血流与结构变化，需要兼具大视野与高时空分辨率的光学成像技术，而随之产生的海量数据也对处理与分析提出了更高的要求。

应对上述挑战， 近日， 加州大学圣迭戈分校David Kleinfeld团队联合中国科学院神经科学研究所王凯研究组，近期在PNAS发表了题为Microvascular architecture and physiological fluctuations constrain the control of cerebral microcirculation的研究论文 (第一作者及共同通讯作者为加州大学圣迭戈分校物理系纪翔)。该研究从理论上分析微循环网络中的血流调控机制，并开发了基于空间图的粒子追踪算法，用于分析共聚焦光场显微镜数据，实现了在网络尺度上对脑微循环血流动力学的高精度测量，进而揭示了微循环网络中血流控制的结构基础与生理约束。

在理论部分，作者将微循环网络中的血流近似为电阻网络中的电流，推导得到当网络中任一血管流体阻力改变时，网络内各分支血流响应的解析表达式。将理论结果用于分析精确重建得到的小鼠脑血管网络，作者无需对大量不同参数逐一进行数值仿真，即可直接计算各类血管在任意舒张或收缩幅度下的血流变化。由此，作者发现，虽然单根血管舒张总是能增加通过其自身的血流，但增幅受到所处网络环境的显著制约。对于一根理想细管，当两端压差固定时，管径翻倍会使流量增加1 500% 。但在真实的微循环网络中，单根小动脉的管径翻倍只能增加约1 0% 的流量。由此可见，单根血管对局域血流的影响非常有限。因此，有效的局域血流调节需要网络中的多根血管协调。更重要的是，单根血管舒张可能导致近邻血管中血流的增加或减少。若不加选择地舒张微血管，可能反而会减少邻近组织的血液供应。那么，舒张哪些血管才能可靠地增加局域的血流供应呢？理论指出，“阀门”应该放在发散（“1进 2 出”）分叉的入流分支上。由此，该研究揭示了在网络中调控血流的复杂性，并提出了一个“阀门”的放置策略。

为验证理论推论，作者在既往发表的共聚焦光场显微成像平台与数据的基础上【2】，开发了一套高效的算法，将高速拍摄的小鼠大脑皮层红细胞立体录像转化为网络水平的血流定量测量。通过将血管网络结构整合入粒子追踪算法中，新算法的可追踪细胞速度上限较传统算法提高了约2倍。借助此方法，作者在由上千根血管连接而成的网络中，以约 2 微米的空间分辨率和 70 赫兹的时间分辨率追踪红细胞，将上百万个被检测到的细胞位置转化为数万条运动轨迹，并据此分析了血流的生理涨落。结果显示，即便在静息状态下，微血管内流速也存在变异系数（CV ） 约为 30% 的显著起伏。在滤除心跳与呼吸等高频成分后，波动的幅度仍在1 0% 以上。结合理论分析，这些结果说明：在静息状态的生理涨落背景下，实现有效的血流调节需要依赖长程信号传导介导的多血管协同舒张与收缩。结合网络结构与血流测量，作者进一步发现，穿通小动脉周围前3阶的微血管与其他区域相比，在拓扑结构上更像“树”，且血流在分叉处多为发散（“1进2出”）的。有趣的是，调控血管管径的周细胞恰好就在这前3阶的微血管上富集。由此作者推测，这些周细胞可能处于精细调控微循环网络中血流的最佳位置，而动脉侧第3阶微血管的灌注区大小可能决定了血流调控的空间分辨率。这一分辨率可能为基于血流动力学的生物医学成像技术（如功能性磁共振成像）设定了一个生理上的分辨率限制。

综上，该研究建立了血管网络结构与血流动力学之间的直接定量联系，揭示了看似随机的微循环网络中血流精细调控的结构基础与生理约束，为后续研究网络水平的瞬态血流动力学提供了实验、计算与理论分析的框架，进而为建立组织—器官水平的定量生理学模型与理论奠定了基础。

原文链接：https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.2521872123

制版人： 十一

参考文献

[1] X. Ji et al. , “Brain microvasculature has a common topology with local differences in geometry that match metabolic load,”Neuron, vol. 109, no. 7, pp. 1168-1187.e13, Apr. 2021, doi: 10.1016/j.neuron.2021.02.006.

[2] Z. Zhang et al. , “Imaging volumetric dynamics at high speed in mouse and zebrafish brain with confocal light field microscopy,”Nat. Biotechnol., vol. 39, no. 1, Art. no. 1, Jan. 2021, doi: 10.1038/s41587-020-0628-7.

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