离子盾牌助力纳米颗粒巧妙躲避身体防御

日本纳米医学创新中心报告了一种新的隐形涂层，用于微小的药物载体颗粒，该涂层不依赖于PEG风格的保护层。这种涂层通过将正负电荷紧密锁定在一起，防止蛋白质的积聚，避免被免疫细胞捕获，使颗粒在血液中停留超过100小时。这些颗粒装载了酶天冬氨酸酶，就像小反应器一样，消耗天冬氨酸，帮助难以治疗的癌症‘饿’起来。

纳米医学中的隐形是指避免颗粒不必要地粘附在蛋白质上，减少免疫细胞的攻击，这样颗粒才能在血液中持续移动。

目前，高能量纳米颗粒的表面容易让颗粒粘附在蛋白质和细胞上，这限制了一些医疗用途。PEG（聚乙烯醇）涂层和类似的亲水性外壳是主要的解决方案，利用立体排斥，但要让PEG有效工作，通常需要仔细调整密度和链长，很多颗粒在接触血液时仍然会迅速逃逸。

在研究“无立体稳定剂的隐形斗篷使纳米反应器介导的饥饿疗法对抗难治性癌症”中，发表在 自然生物医学工程 的研究人员设计了具有可调交联的聚离子复合胶束和囊泡，以检验稳定的离子对网络是否能减少蛋白质吸附和巨噬细胞摄取，并用于小鼠的天冬氨酸饥饿疗法。

工程隐形

研究人员通过以等摩尔比混合聚阳离子和聚阴离子2分钟，组装了约30纳米的聚离子复合胶束和约100纳米的囊泡，然后通过一种广泛用于连接生物化学中羧基和氨基的碳二亚胺化合物引入共价交联剂，以形成稳定带电聚合物网络的共价交联。通过适度的交联保持了对高盐环境的稳定性，形状保持不变的形状。

隐形阈值和结果

研究人员报告称，一旦交联超过设定的阈值，蛋白质吸附和巨噬细胞摄取显著减少：胶束为39.5%，囊泡为30.3%。交联为32.6%且不含PEG的囊泡表现出最小的蛋白质结合，并对巨噬细胞保持“隐形”。一旦超过阈值，血液半衰期从几分钟延长到较长的单相值，胶束在39.5%时延长至121.5小时，囊泡在30.3%时延长至97.2小时。

荧光相关光谱显示，交联后100%血清匹配的缓冲液中的扩散时间超过了阈值，这表明蛋白质吸附很少。等温滴定热量计记录到的热量为M39.5%、V30.3%和32.6%去PEG化囊泡没有可检测的热量，这再次表明蛋白质结合很少。

体内相互作用和清除

活体肝脏成像显示低交联颗粒迅速粘附于窦状血管壁，并被CD45+ F4/80+巨噬细胞和CD45−细胞强烈摄取。长循环颗粒在窦状腔内停留，不会粘附，仅缓慢在肝脏中积累。三十纳米胶束穿过有孔内皮，向肝胆排泄移动，而100纳米囊泡则随着时间的推移被巨噬细胞缓慢捕获。

生物分布和长期的活体追踪支持了这些途径。流式细胞术和切片染色证实了囊泡与巨噬细胞之间的关联，而胶束与巨噬细胞的关联则在较长时间点上较为有限。

肿瘤治疗效果

负载天冬氨酸酶的囊泡维持了长时间的循环，并在血浆和肿瘤中产生了持续的天冬氨酸耗竭水平。给药后，血浆中在4小时内耗竭超过50%，而在96小时内约为80%；同时也报告了肿瘤内的减少。

转移性乳腺癌模型显示，使用纳米反应器方案后，原发肿瘤的重量和肺结节的数量均有所减少。胰腺肿瘤在纳米反应器治疗后显示出较低的胶原蛋白I沉积和较少的αSMA阳性成纤维细胞，而抗PD-1免疫治疗在肿瘤组织中的渗透性更强，与抗PD-1联合使用时疗效也更佳。

一瞥

这种协同离子对网络鞘可以在不使用常规PEG涂层的情况下实现隐形效果。研究结果提供了一种保持材料稳定且不那么‘粘’的方式，帮助颗粒在体内循环更长时间，同时避免被免疫系统检测和攻击。

在小鼠中，装载酶的隐形载体在体内保持活性，使肿瘤失去天冬氨酸，抑制了它们的生长。这种治疗还使胰腺肿瘤周围的致密组织变得更柔软，使免疫药物如抗 PD-1 的效果更好。