清华大学程功团队《自然》杂志发文揭示蚊媒病毒感染蚊虫的分子密码

自1901年沃尔特·里德（Walter Reed）团队证明蚊虫可携带传播黄热病以来，人类逐渐认识到近百种人类病毒可借助蚊虫在自然界中传播流行。尽管蚊媒病毒的发现与研究已有百余年历史，“蚊虫如何感染并传播病毒”这一核心科学问题，却始终缺乏明确科学解释。

全世界已知存在3500多种蚊虫，但是仅有不到百种蚊虫可以感染传播登革热、寨卡热、基孔肯亚热、乙型脑炎、疟疾等人类烈性传染病。目前，蚊媒传染病在全球范围内持续流行，每年导致数十亿人感染、数十万人死亡，已成为威胁人类健康的重要公共卫生问题。能传播人类疾病的蚊虫主要分为三类，分别是伊蚊 (Aedes)、库蚊 (Culex)和按蚊 (Anopheles)。按蚊是多种疟疾的主要传播媒介，但是按蚊对蚊媒病毒普遍不易感，不能传播这些蚊媒病毒；伊蚊分布在热带和亚热带地区，是登革热、寨卡热、基孔肯亚热等热带传染病的主要传播媒介；而库蚊适应性强、在全球分布非常广泛，可以分布在热带、温带甚至亚寒带，是乙型脑炎病毒及西尼罗病毒等脑炎类病毒的主要传播媒介 (图1)。

图1: 蚊虫与病原体之间存在感染特异性

库蚊在北方地区分布非常广泛，但是库蚊并不能有效感染并传播登革热、寨卡热等热带传染病。导致这些疾病仅能够在热带、亚热带地区传播流行。“为什么北方蚊虫 (库蚊) 不能传播热带蚊媒病毒 (如：登革热等)？”是困扰世界近百年的核心公共卫生问题。聚焦这个核心公共卫生问题，有两个基本科学问题有待阐明：1、蚊媒病毒感染蚊虫的生物学基础是什么，能决定蚊虫携带传播病毒能力的核心因素是什么？2、为什么不同种类蚊虫携带传播不同蚊媒病毒？“蚊虫-病毒”之间感染特异性的生物学基础是什么？只有回答这两个科学问题，才能彻底阐明“为什么热带流行的蚊媒传染病不能在北方地区传播流行？”这个问题背后的生物学原理。

2026年2月4日，清华大学基础医学院程功教授团队在《自然》(Nature) 杂志以研究长文（Research Article）形式在线发表了题为《蚊虫与黄病毒衣壳蛋白的相互作用决定病毒感染蚊虫的特异性》的研究论文，对上述关键科学问题给出了系统性解答。

该研究发现，埃及伊蚊、白纹伊蚊、致倦库蚊等主要病媒蚊的血淋巴呈酸性环境 (pH 5.9-6.1)。而登革病毒等蚊媒病毒的囊膜蛋白在pH<6.5的情况下会发生不可逆的结构变化，进入脱衣壳 (Uncoating)的状态，从而使病毒颗粒彻底失活。这一发现从物理学层面否定了“成熟病毒颗粒在蚊虫血淋巴中自由扩散”的传统假设，提示蚊媒病毒必须通过一种不依赖传统病毒颗粒的非经典感染形式进行感染扩散，才能在蚊虫体内建立系统性感染。在随后的研究中，我们发现，登革病毒等蚊媒病毒是以感染性细胞外囊泡（Extracellular vesicles, EVs）的形式在酸性血淋巴环境中进行扩散传播。蚊虫细胞外囊泡的一种蛋白因子VCP可以直接结合病毒的衣壳蛋白 (Capsid)，从而将病毒的感染性物质—核衣壳 (Nucleocapsid)定向分选到细胞外囊泡中，形成感染性细胞外囊泡。因此，我们的研究全面阐明了蚊媒病毒感染蚊虫的生物学基础：感染性细胞外囊泡，而不是传统病毒颗粒，携带病毒遗传物质在酸性血淋巴环境中感染扩散 (图2)。

图2. 蚊媒病毒通过感染性细胞外囊泡的形式在蚊虫体内系统性扩散感染

自然条件下，不同的蚊媒病毒由特定的蚊虫传播，这种感染的种属特异性是决定蚊媒传染病流行区域及流行规模的决定性因素，但是这一感染特异性的分子机制却未被阐明。前期研究结果显示，感染性细胞外囊泡是病毒感染蚊虫的生物学基础。其中，蚊虫细胞外囊泡因子VCP通过直接与病毒Capsid衣壳蛋白互作将病毒感染性物质分选进入细胞外囊泡，形成感染性细胞外囊泡，并实现在蚊虫体内扩散。因此，我们提出科学假设：不同蚊虫VCP蛋白与不同病毒衣壳蛋白的结合特异性是否是决定蚊虫与病毒之间感染特异性的生物学基础？

通过多种生化实验，研究人员发现不同蚊虫的VCP蛋白与蚊媒病毒的Capsid衣壳蛋白结合能力有着明显差异，且“蚊虫VCP蛋白-病毒衣壳蛋白”的结合特异性与“蚊虫-病毒”感染特异性存在高度一致的对应关系。研究人员进一步通过生物信息预测与实验筛选验证相结合，锁定了蚊虫VCP蛋白与病毒Capsid衣壳蛋白相互作用的两个关键氨基酸位点。进一步实验证明，不同蚊虫的VCP蛋白两个氨基酸位点的差异是病毒Capsid衣壳蛋白与蚊虫VCP蛋白结合强弱的关键因素，是决定不同蚊虫对不同病毒易感性的关键分子开关（图3）。

图3. 蚊虫VCP与病毒衣壳蛋白Capsid的相互作用决定病毒感染蚊虫的特异性

总体而言，该研究从分子层面重新定义了病毒在蚊虫体内的感染与传播方式。蚊媒病毒的传播能力并非仅由病毒本身决定，而是取决于病毒与媒介蚊虫关键宿主因子的精细匹配关系。在蚊虫体内，黄病毒不再以经典病毒颗粒作为主要感染单元，而是通过VCP介导的感染性细胞外囊泡的途径完成系统性感染。此外，该研究揭示蚊虫在病毒传播过程中并非被动载体，而是通过特定分子机制对病毒进行“许可”或“限制”，从而塑造蚊媒病毒严格的种属特异性与地理分布格局。这一认识为理解“为什么热带流行的蚊媒传染病不能在北方地区传播流行？”等长期困扰公共卫生领域的问题，提供了直接而清晰的分子解释。

清华大学基础医学院程功教授为论文的通讯作者，清华大学基础医学院2025届已毕业博士生牛季琛、深圳湾实验室马军研究员和清华大学基础医学院朱毅斌副研究员为本文的共同第一作者。美国康涅狄格大学医学院王朋华教授、清华大学基础医学院向烨教授、清华大学药学院尹航教授、张莹副研究员、军事医学科学院李春晓研究员、中国疾控中心传染病所刘起勇研究员、深圳湾实验室传染病所刘建英研究员、张櫶文副研究员和湖北中医药大学刘龙副教授为本论文合作者。

本研究受到深圳市医学研究专项资金项目、国家自然科学基金委“病原体与宿主基础科学中心”和青年科学基金项目（B类）、云南省科技厅创新团队项目、西南联合研究生院科技项目、深圳市三名工程、新基石科学基金、腾讯基金科学探索奖等项目联合资助。

本期编辑：木木