《科学》：新型DNA支架可将艾滋疫苗效果提升10倍

·基于DNA的疫苗可诱导产生针对HIV抗原（蓝色）的抗体，而不会诱导产生针对DNA颗粒（灰色）的抗体；

·基于蛋白质的疫苗可同时诱导产生针对HIV抗原（蓝色）和蛋白质颗粒（红色）的抗体。

该图由麻省理工学院的Grant Knappe根据麻省理工学院（基于DNA的疫苗）和斯克里普斯研究所（基于蛋白质的疫苗）的原子模型绘制。图片来源：麻省理工学院、斯克里普斯研究所

红枫湾APP：斯克里普斯研究所和麻省理工学院（MIT）的研究人员在《科学》杂志上介绍了一项全新技术，有望助力研发出具有保护作用的HIV疫苗，或解决其他特别棘手的疫苗问题。

诱导机体产生正确类型的免疫细胞和抗体，是开发HIV疫苗的最大障碍之一。在大多数疫苗中，HIV蛋白会附着在一种模仿病毒的大型蛋白质支架上，进而刺激人体免疫系统会产生一系列抗体，这些抗体能识别这些蛋白的不同部分。但通常情况下，部分抗体（脱靶抗体）的反应对象并非HIV本身，而是用于递送疫苗的支架。

该研究团队开发出的一种由DNA制成的新型疫苗支架，免疫系统会对其“视而不见”，从而消除这些脱靶抗体。

更强效、更具靶向性的HIV免疫反应

与蛋白支架疫苗相比，使用这些DNA支架疫苗能诱导产生10倍以上靶向HIV脆弱位点的免疫细胞。这表明基于DNA的疫苗能引发更强效、更具靶向性的免疫反应。

斯克里普斯研究所教授、资深作者Darrell Irvine表示，这是一项全新技术，或许能帮助我们研发出具有保护作用的HIV疫苗，或解决其他疫苗研发中极具挑战性的难题。

传统疫苗通常由支架颗粒组成，其表面覆盖着许多可被免疫系统识别的惰性病毒蛋白（抗原）。这类疫苗模拟病毒结构，其表面呈现多个抗原拷贝，与以往效果较差的游离抗原疫苗相比，能触发更强的免疫激活。

蛋白质支架的局限性

但迄今为止，此类疫苗支架几乎均由蛋白质制成，可能会引发针对支架本身的免疫反应。对于大多数针对常见病原体的疫苗而言，这种脱靶免疫反应不会造成重大问题。但对于像HIV、流感以及泛冠状病毒疫苗这类研发难度大的疫苗靶点而言，由于能产生广泛保护作用的B细胞极为罕见，因此，任何竞争性的免疫应答都可能影响疫苗效果。

Irvine表示，我们知道蛋白质纳米颗粒支架会引发自身的免疫反应，但并不清楚这些脱靶反应在多大程度上抑制了免疫细胞的数量。

采用DNA折纸技术

Irvine及其合作者们在这项新研究中，采用了DNA折纸技术——该技术能让科学家将DNA折叠成精确的三维形状。虽然关于DNA折纸在疫苗中应用的数据有限，但研究人员已证实，负责识别抗原并产生抗体的免疫细胞——B细胞，不会对DNA发出警报。这在一定程度上是为了保护人体免受攻击自身DNA的自身免疫反应的侵害。

MIT生物工程师Mark Bathe表示，在2024年的一项使用SARS-CoV-2抗原的早期研究中，我们发现DNA支架在免疫学上是“沉默”的，不会诱发抗体反应，但尚不清楚它们是否也能促进聚焦性生发中心反应。本研究现在明确证明——斯克里普斯研究所的HIV抗原能产生聚焦性生发中心反应，这是主动免疫治疗领域的一项突破。

基于DNA的疫苗表现

研究团队设计了DNA纳米颗粒，每个颗粒可展示60拷贝的HIV包膜蛋白，已知这种蛋白能激活稀有B细胞（最终可产生针对HIV的广泛中和抗体）。随后，他们在携带人类抗体基因的小鼠身上测试了这些纳米颗粒。近60%的生发中心B细胞（专门成熟后产生高质量抗体的免疫细胞）靶向HIV包膜蛋白。

相比之下，目前正在进行临床试验的蛋白支架疫苗所诱导产生的生发中心中，只有约20%的B细胞能识别HIV靶点；其余大部分B细胞都对支架本身产生了免疫反应。

与蛋白质支架相比，DNA支架疫苗的HIV特异性免疫细胞与脱靶免疫细胞的比例高出25倍。在接种疫苗2周内，接受DNA支架疫苗的小鼠体内可检测到所需稀有B细胞，而接种蛋白质纳米颗粒疫苗的小鼠体内则未检测到此类细胞。

对未来疫苗设计的启示

Irvine表示，该研究的影响不仅限于HIV疫苗，因为流感通用疫苗和泛冠状病毒疫苗的开发也面临着同样的挑战。DNA折纸支架可为这些棘手的疫苗问题，提供更具靶向性的免疫反应。

Irvine补充表示，这些疫苗旨在招募B细胞库中极为稀有的细胞。任何限制这些正确细胞被激活的因素都是潜在问题，而DNA折纸支架有助于克服这些挑战。

该研究团队目前正在研究DNA折纸形状的变化如何影响疫苗有效性，同时也在测试这些支架用于疫苗接种的长期安全性。