上海
题图 | Pixabay
撰文 | 王聪
2026年2月5日，复旦大学江一舟、邵志敏、倪金飞等在期刊"Cell"上发表了一篇题为" Sensory neurons drive immune exclusion by stimulating a dense extracellular matrix in the breast cancer tumor microenvironment "的研究论文。
研究显示，感觉神经元（Sensory Neuron）是三阴性乳腺癌（TNBC）生态系统中主要的神经元类型，其通过刺激致密的细胞外基质，驱动了免疫排斥型肿瘤微环境的形成。
从机制上来说，肿瘤微环境中高浓度的神经生长因子（NGF）会触发感觉神经元分泌神经肽 CGRP，激活癌症相关成纤维细胞（CAF）大量分泌胶原蛋白，形成致密的细胞外基质，从而将免疫细胞隔绝在外。
研究进一步证实，使用已获批上市的用于治疗偏头痛的 CGRP 拮抗剂瑞美吉泮（Rimegepant）以靶向感觉神经元，能够重塑 TNBC 肿瘤微环境，并与抗 PD-1 疗产生协同作用。
总的来说，研究揭示三阴性乳腺癌中感觉神经元与癌症相关成纤维细胞之间存在着阻碍抗肿瘤免疫的关联，而 CGRP 拮抗剂瑞美吉泮可作为免疫增敏剂，在增强肿瘤免疫方面具有临床转化潜力。
图：论文截图
感觉神经元：TNBC 微环境中的“主导者”
在这项最新研究中，研究团队首次系统揭示了感觉神经元在三阴性乳腺癌（TNBC）中的作用。通过分析临床队列数据（例如 FUSCC-TNBC 队列，n=465）和多种小鼠模型，研究团队发现，在 TNBC 组织中，感觉神经元约占神经突面积的 70%，远高于交感神经元和副交感神经元。
进一步实验表明，PNI 阳性患者往往伴有更高级别的淋巴结转移、更高的骨转移率，以及肿瘤微环境中免疫细胞（例如 T 细胞）浸润减少、胶原沉积增加。这提示了感觉神经元可能通过重塑肿瘤微环境促进 TNBC 的进展。
机制揭秘：从肿瘤到神经，再到胶原“围墙”
那么，感觉神经元如何“作恶”？研究团队通过空间转录组学和分子实验，勾勒出一条清晰的信号通路——
1、肿瘤分泌 NGF 吸引神经元：肿瘤细胞高表达神经生长因子（NGF），像“诱饵”一样吸引感觉神经元向肿瘤区域生长。
2、神经元释放 CGRP 激活 CAF：被激活的感觉神经元释放神经肽 CGRP。CGRP 与癌症相关成纤维细胞（CAF）上的受体 RAMP1 结合，像“钥匙开锁”一样触发下游信号。
3、CAF 筑起胶原屏障：CGRP-RAMP1 信号轴通过 cAMP/PKA/CREB1 通路，促进 CAF 向肌成纤维细胞 CAF（myCAF）转化，导致胶原（尤其是 I 型胶原）大量沉积。这种致密的细胞外基质就像一道“围墙”，在物理层面阻挡了免疫细胞浸润。
治疗新策略：靶向神经信号，突破免疫排斥
基于这一机制，研究团队探索了靶向 CGRP-RAMP1 信号轴的治疗潜力。他们使用了一种已获 FDA 批准的用于偏头痛的药物——瑞美吉泮（Rimegepant，CGRP 的小分子拮抗剂）。在 TNBC 小鼠模型中，瑞美吉泮单独治疗或与抗 PD-1 联合治疗，均能显著抑制肿瘤生长、减少胶原沉积，并增加 CD8+ T 细胞等免疫细胞的浸润。
图：论文截图
更令人鼓舞的是，临床数据分析显示，CGRP 高表达的 TNBC 患者预后更差，且对免疫治疗响应不佳。这提示了 CGRP 可作为生物标志物，用于筛选可能受益于联合治疗的患者。
结论与展望：从实验室到临床的转化
总的来说，这项研究表明，在三阴性乳腺癌（TNBC）中，神经不是无辜的“旁观者”，而是肿瘤的“帮凶”——肿瘤微环境中高浓度的神经生长因子（NGF）触发感觉神经元分泌神经肽 CGRP，激活癌症相关成纤维细胞（CAF）大量分泌胶原蛋白，形成致密的细胞外基质，像一道“围墙”将免疫细胞隔绝在外，帮助肿瘤免疫逃逸。
上述发现不仅揭示了三阴性乳腺癌进展的新机制，也为治疗提供了新方向——使用 CGRP 拮抗剂瑞美吉泮单独治疗或与抗 PD-1 联合治疗，均能显著抑制三阴性乳腺癌。考虑到瑞美吉泮是已获得 FDA 批准上市的药物，其安全性已得到验证，未来或可快速推进至临床试验，与现有免疫疗法结合，改善 TNBC 患者的治疗结局。
此外，这项研究也为癌症神经生物学开辟了新方向，让我们看到，攻克癌症可能需要“多管齐下”——既靶向癌细胞，也调控其周围的“生态系统”。
参考文献：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.001
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