Nat Commun | 郑礼涛/许可团队揭示结核分枝杆菌转录起始暂停的机制

基因转录起始是生命活动中高度调控的关键步骤，其效率与精确性对细胞存活和应激反应至关重要。在结核分枝杆菌中，转录起始过程中存在一个发生在RNA长度约6–7个核苷酸阶段的暂停（initiation paused），但其分子结构基础及调控机制长期缺乏直接证据。

近日，同济大学医学院附属第四人民医院、上海市麻醉与脑功能调控重点实验室郑礼涛/许可团队在Nature Communications发表题为“Structural Basis of Pausing During Transcription Initiation in Mycobacterium tuberculosis”的研究论文，首次以高分辨率结构方式捕获并解析了结核分枝杆菌RNA聚合酶在转录起始阶段的暂停中间态。

研究发现，当新生RNA从6个核苷酸延伸至7个核苷酸时，其5′端与σ因子σ3.2区域发生空间位阻冲突，诱导RNA聚合酶发生整体“swivel”构象变化并伴随上游DNA解旋，形成被称为“scrunched”的转录泡结构。这一构象重排导致活性中心处于半转位状态，从而稳定形成一个功能性的起始暂停中间体。该中间体同时连接后续延伸与流产转录两条途径，构成转录起始阶段的重要调控检查点，对于决定RNA聚合酶能否顺利进入稳定延伸状态具有核心作用。这一发现从结构层面确立了早期转录过程中“起始暂停”这一调控节点的分子基础。

此外，研究系统阐明了转录调控因子CarD在该阶段的作用机制。结构与生化结果表明，CarD通过稳定转录泡结构，降低暂停中间体的寿命，促进RNA聚合酶向延伸态转变，从而调控暂停与流产转录之间的平衡。这一发现为理解CarD在结核分枝杆菌存活与致病性中的关键功能提供了直接结构基础。

结核分枝杆菌RNAP转录暂停机制

该工作整合冷冻电镜结构、生化转录实验与最新文献证据，建立了“6–7 nt转录起始暂停”为一类保守、可分支的功能中间态的新模型，为深入理解细菌转录起始的能量学与动力学调控提供了重要框架，也为以转录起始为靶点的抗结核药物研发提供了潜在结构依据。

同济大学医学院、附属第四人民医院助理教授郑礼涛与许可教授为论文共同通讯作者。郑礼涛助理教授为文章的独立第一作者。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-026-69104-w

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