专家点评Nature | 曾木圣/孙聪/刘铮团队发现γ疱疹病毒广谱中和抗体并解析其保守表位

点评 | 高福（中国科学院微生物研究所）、夏宁邵（厦门大学）、蓝柯（武汉大学）

γ疱疹病毒（Gammaherpesviruses）是疱疹病毒三大亚科中的γ亚科、广泛感染包括人类在内的多种哺乳动物并造成疾病。该亚科中包括两种重要的人类致瘤病毒即EB病毒（EBV）和卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV），这两种病毒与多种恶性肿瘤和自身免疫性疾病密切相关，尤其是两种病毒同时感染将造成更严重的肿瘤如原发性渗出性淋巴瘤（PEL）。而其他哺乳动物的γ疱疹病毒如羊、牛等疱疹病毒感染则造成这些动物的恶性高热和不育等疾病。然而，迄今针对这类疱疹病毒仍缺乏有效的疫苗和中和抗体，尤其是在不同属、不同宿主来源病毒之间实现广谱的保护，一直是领域的核心难题。

作为囊膜病毒，γ疱疹病毒感染宿主细胞依赖于高度保守的膜融合过程，其中糖蛋白B（gB）是所有疱疹病毒必需的融合蛋白，被认为是潜在的广谱干预靶点。然而，尽管已明确gB在感染中的核心作用，但现有研究仍主要局限于人γ疱疹病毒，对动物γ疱疹病毒gB的结构与功能认识不足，且高度缺乏抗体结合的证据，是否存在跨属、跨物种的保守中和位点始终缺乏直接证据，也制约了基于gB的广谱疫苗与抗体开发。

针对这一关键问题，中山大学肿瘤防治中心曾木圣院士、孙聪团队联合南方科技大学刘铮团队，基于前期研究开发的EBV嵌合纳米颗粒疫苗（详见BioArt报道：），通过免疫小鼠并进行抗原特异性单B细胞分选测序，筛选鉴定了一株靶向gB的单克隆抗体Fab5，首次发现其具有对γ疱疹病毒跨属gB结合及广谱中和的能力，并通过解析该抗体与多种γ疱疹病毒gB复合物的高分辨率结构，鉴定了跨γ疱疹病毒属保守的中和位点。该研究以A broadly protective antibody targeting gammaherpesvirus gB为题，于2026年2月2日以加速预览形式发表于Nature。该研究不仅首次获得了具有γ疱疹病毒感染广谱干预潜力的中和性单克隆抗体，还揭示了γ疱疹病毒gB上跨属保守、功能关键的中和位点，为基于gB的广谱抗体与疫苗理性设计提供了重要依据。

研究团队首先选取了涵盖人源与动物源γ疱疹病毒的多种gB，系统检测了Fab5的跨属识别能力。蛋白和细胞原位结合实验显示，Fab5能够高效结合EBV、rhLCV和MHV68等多种γ疱疹病毒gB，而既往报道的gB中和抗体如3A3和3A5则表现出高度属特异性，因此Fab5也是迄今为止第一个发现具有γ疱疹病毒跨属结合能力的抗体。功能上，基于不同γ疱疹病毒gB介导的细胞融合实验进一步表明，Fab5可广泛抑制多种γ疱疹病毒gB介导的膜融合过程，提示其靶向位点在功能层面具有较高保守性。在活病毒中和实验中，Fab5不仅能有效阻断EBV、KSHV、rhLCV及MHV68对多种细胞的感染，且相比已报道的EBV gB抗体其中和性能也更为优秀。

基于上述体外结果，研究团队进一步在多种动物模型中系统评估了Fab5对不同γ疱疹病毒体内感染的保护效力。在EBV与KSHV共感染的人源化小鼠模型中，被动免疫 Fab5可显著改善小鼠生存率，并有效降低脾脏等组织中的EBV与KSHV病毒载量；组织病理与原位杂交结果显示，Fab5能抑制两种病毒相关的淋巴细胞异常增殖和病理改变，而仅靶向EBV的对照抗体无法改善KSHV相关病变。在动物源γ疱疹病毒模型中，研究利用MHV68在免疫健全小鼠中建立感染与潜伏模型，结果显示Fab5预防性给药可显著降低MHV68感染相关脾大并降低组织病毒拷贝数、减少被潜伏感染的细胞数量；而在保护性给药条件下，Fab5亦表现出一定程度的病毒抑制作用。此外，在易感rhLCV 的食蟹猴模型中，被动免疫Fab5可接近完全阻断病毒血症与唾液排毒，且未观察到明显不良反应或血清学转阳。这些实验证明了在动物模型上Fab5也同样具有广谱的γ疱疹病毒保护效力。

为阐明Fab5实现广谱中和的分子基础，研究团队进一步解析了Fab5与多种γ疱疹病毒gB的冷冻电镜结构。结构结果显示，Fab5结合于gB的结构域I（DI），该区域在不同γ疱疹病毒中整体构象高度保守；在 EBV、rhLCV与MHV68 gB–Fab5复合物中，Fab5 以对称方式结合于gB三聚体上，通过一组高度保守的氢键与侧链相互作用实现稳定结合。对比分析发现，KSHV gB在DI区域保留部分关键残基，但可参与相互作用的保守位点数量减少，这与 Fab5对KSHV结合与中和能力相对较弱的实验结果一致。进一步的序列与结构映射表明，Fab5所识别的DI表位在γ疱疹病毒属间呈现功能保守、序列部分可变的特征，该结构域在gB的前融合与后融合构象中均保持较高的结构稳定性和表面可及性，构成了其保守的中和识别表位。

此前曾木圣院士、孙聪研究团队在2025年的两项重要的EB病毒R9AP（详见BioArt报道：；）受体研究中均发现gHgL识别受体结合并向gB传递膜融合信号，因此在本研究中提出，Fab5可能通过阻断gB在膜融合过程中的关键构象转变，或干扰gHgL-gB信号传递途径，从而实现γ疱疹病毒广谱中和。另外值得注意的是，夏宁邵院士团队在近日发表的一项研究中（Nat Commun, 2025），发现了针对疱疹病毒家族中另一重要的亚科-α疱疹病毒的广谱中和抗体16F9，能够广泛识别并中和包括单纯疱疹病毒（HSV）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）在内的多个α疱疹病毒，结构解析也显示16F9所识别的gB表位与Fab5在空间位置上高度一致。这一系列研究提示，Fab5及16F9所识别的gB表位在疱疹病毒家族中具有极为保守和重要的功能，为后续的广谱疱疹病毒抗病毒药物和疫苗研发提供了重要的视角。

中山大学肿瘤防治中心曾木圣院士、孙聪副研究员和南方科技大学刘铮教授为本文的共同通讯作者，中山大学肿瘤防治中心孙聪副研究员、谢楚博士后和南方科技大学成柄臻硕士研究生为本文共同第一作者。

曾木圣院士/孙聪团队专注疱疹病毒感染机制和抗体疫苗研发，长期开放博士后/技术员岗位招聘，欢迎投递简历（suncong@sysucc.org.cn）。

专家点评

高福（中国科学院微生物研究所 ）

广谱中和抗体的发现，长期以来被视为理解病毒共性易感机制并推动疫苗理性设计的重要突破口。在流感病毒、HIV以及近年来的新冠病毒、黄病毒研究中，广谱抗体不仅揭示了病毒表面蛋白中高度保守且功能关键的结构区域，也为聚焦免疫原设计、引导免疫反应朝向“正确靶点”提供了清晰路径。相比针对单一毒株或亚型的中和抗体，广谱抗体往往更直接反映病毒进化过程中难以逃逸的核心功能约束。

在疱疹病毒领域，尽管病毒高度保守的融合机制早已被认识，但真正具备跨属、跨宿主保护能力的中和抗体一直缺乏直接证据。既往研究更多聚焦于特定人疱疹病毒，或局限于体外功能评估，对广谱抗体是否真实存在、以及其能否在体内模型中发挥保护作用，仍存在不确定性。这项研究鉴定的Fab5，系统展示了广谱中和抗体在多种γ疱疹病毒、不同宿主模型中实现广谱保护的能力，为这一长期悬而未决的问题提供了明确答案。同时，研究通过解析高分辨率结构，将广谱中和活性与明确的结构基础相连接，为相应疫苗与抗体药物设计提供了明确靶标。这项工作扩展了广谱抗体在疱疹病毒领域的概念边界，为基于gB的广谱干预策略提供了清晰方向，更为推动疱疹病毒干预策略研究从“基于个性”走向“共性机制驱动的广谱干预”奠定了重要基础。

专家点评

夏宁邵（厦门大学 ）

这项研究系统揭示了γ疱疹病毒中糖蛋白B（gB）作为广谱中和靶标的重要价值，应用多物种体内模型，验证了单一抗体实现对多种γ疱疹病毒广谱保护的可行性；同时，研究进一步解析了gB结构域I（Domain I，DI）上在γ疱疹病毒间保守的中和表位。此前我们团队在α疱疹病毒研究中也发现一个靶向gB的广谱中和抗体16F9，同样通过结合gB的DI，抑制gB介导的膜融合过程从而实现对不同α疱疹病毒的广谱中和，这一靶点上的共性具有重要启示意义：尽管α与γ疱疹病毒在感染受体、组织嗜性及致病谱上存在显著差异，但两项研究均指向疱疹病毒gB DI作为一个在进化上保守、在结构上稳定、且在膜融合过程中发挥关键功能的“共性中和靶点”。

两种分别靶向不同疱疹病毒亚科的广谱中和抗体在结构与功能层面的相互印证，进一步提示gB DI并非仅在单一疱疹病毒亚科中具有重要功能意义，而可能作为疱疹病毒家族共享的“融合调控核心”。总体而言，这项工作不仅在γ疱疹病毒领域首次提供了跨属广谱中和抗体的直接证据，也与α疱疹病毒的相关研究形成呼应，共同支持gB DI是疱疹病毒家族中一个可被免疫系统利用的保守中和位点，并为未来开展不同亚科内、乃至不同亚科间的广谱疱疹病毒疫苗与抗体药物设计提供了坚实的结构与机制基础。

专家点评

蓝柯（武汉大学 ）

疱疹病毒家族虽然在宿主范围、组织嗜性及致病谱上高度多样，但其入侵宿主细胞的核心过程却依赖一套高度保守的融合机器。不同疱疹病毒均以gHgL–gB复合体系作为膜融合的核心执行单元：gHgL负责感知受体并传递激活信号，gB则通过构象重排直接介导病毒与宿主膜的融合。然而，这种通用融合机制是否能够被免疫系统有效利用，并转化为广谱抗体或疫苗干预策略，长期以来缺乏直接实验证据。

这项研究通过鉴定并系统解析靶向gB的广谱中和抗体Fab5，明确证明疱疹病毒间高度保守的融合机制不仅在结构与功能层面存在，而且可以被抗体精准识别并加以利用。值得进一步关注的是，除融合蛋白本身的保守性外，疱疹病毒在受体利用层面同样呈现出一定共性。如在γ疱疹病毒中，EBV与KSHV均以gHgL识别EphA2作为重要入侵受体、二者gB均可结合NRP1参与病毒入侵过程，提示在病毒入侵早期阶段，不同疱疹病毒可能共享部分受体依赖路径。这些共性机制是否也可被识别靶向而构成另一类抗体的广谱中和基础亦值得探究。

这项研究不仅在γ疱疹病毒中首次验证了通用融合机制可被抗体有效靶向，也提示未来广谱抗体与疫苗研发可超越单一病毒或单一蛋白视角，聚焦疱疹病毒共享的感染与融合核心网络，其或将成为实现疱疹病毒广谱防控的重要方向。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10192-5

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