Nat Rev Drug Discov丨类器官革命：在培养皿中重塑人体，加速未来药物发现

撰文| Qi

人类细胞系长期以来都是药物研发的核心工具，其优势在于操作相对简便、成本低廉，且各研究实验室均易于获取。但这类细胞系通常来源于肿瘤组织，且经人工驯化后可在二维塑料基质表面生长。这就导致细胞系既无法重现机体的组织架构，也不具备个体器官所包含的全部功能性细胞类型。 基于此，科研人员开始探索更具生理相关性的三维 （ 3D ） 培养体系，例如类器官技术，这类体系能够更精准地模拟体内微环境 ， 与动物实验相比，类器官不仅成本效益更高、可实现高通量筛选（ HTS ），还能规避动物实验固有的物种差异问题与伦理争议。

类器官的诞生与发展根植于干细胞领域的突破。 2006 年，日本科学家山中伸弥通过导入四个关键基因，将普通的皮肤细胞重编程为诱导多能干细胞（ iPSC ），解决了胚胎干细胞的伦理困扰，并提供了近乎无限的细胞来源。另一方面，荷兰科学家 Hans Clevers 团队在 2009 年证实，从成年组织（如肠道）中提取的组织干细胞，在合适的 3D 基质中也能长期扩增并形成包含所有上皮细胞类型的类器官。自此，类器官技术开启了生物医学研究的新篇章，为疾病建模、药物研发和个性化医疗提供了前所未有的强大工具。

近日，来自荷兰乌得勒支大学医学中心的HansClevers团队在NatureReviews杂志上发表了一篇题为Human organoids as 3D in vitro platforms for drug discovery: opportunities and challenges的综述，他们在此文中深入探讨了人类类器官作为革命性的3D体外平台，在药物发现领域带来的巨大机遇与当前挑战。

一、利用类器官洞悉疾病

1. 遗传性疾病

囊性纤维化 （ CFTR 基因突变 ） ：这是类器官在个性化医疗中的首个成功范例。研究人员 利用类器官 测试不同 CFTR 调节剂（如 Kalydeco, Orkambi ）的效果，其结果与患者临床反应高度一致，能有效指导用药选择 ， 甚至可以通过 CRISPR 基因编辑在类器官中纠正突变，验证基因治疗的潜力。

神经系统疾病：利用携带特定基因突变（如 LRRK2, APOE4, MAPT ）的 iPSC 培育大脑类器官，可以研究帕金森病、阿尔茨海默病、额颞叶痴呆等神经退行性疾病的早期病理过程，包括蛋白质错误聚集、神经元死亡和神经炎症，这些现象在小鼠模型中往往难以复现。

2. 癌症

患者来源肿瘤类器官是癌症研究的革命性工具。它们能在培养中保留原发肿瘤的组织学结构、基因突变图谱和异质性。研究人员构建了涵盖结直肠癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌等多种癌种的类器官 “ 生物银行 ” ，用于大规模药物筛选。在结直肠癌类器官筛选中， 研究人员 发现了一种双特异性抗体 MCLA-158 ，它能同时靶向 EGFR 和 LGR5 ，有效杀伤癌细胞，目前已进入临床试验。这标志着完全基于类器官平台发现的药物走向临床。

3. 感染性疾病

许多人类病原体无法感染传统细胞系或动物模型 ， 类器官解决了这一瓶颈。 例如 诺如病毒 ， 人类肠道类器官首次实现了该病毒在体外的全程复制，揭示了其感染依赖于特定血型抗原 ； Zika 病毒感染大脑类器官后， 会 特异性攻击神经前体细胞，导致类器官体积减小（模拟小头症），并借此模型筛选出具有治疗潜力的化合物。 此外，研究人员还 利用气道和肠道类器官，明确了 ACE2 和 TMPRSS2 是 SARS-CoV-2 病毒感染的关键门户，并验证了某些候选药物（如羟氯喹）在更接近人体的模型中无效，避免了可能错误的临床转化。

4. 代谢与炎症性疾病

通过用游离脂肪酸处理肝脏类器官，或直接使用患者来源的类器官，可模拟脂肪堆积、炎症和纤维化的关键过程，用于筛选抗纤维化药物。将患者自身的免疫细胞与肠道类器官共培养，可以重现免疫细胞攻击上皮细胞的病理过程，并用来测试阻断这种异常互动的疗法。

二、 类器官作为药物安全 “ 预警系统 ”

在药物进入人体之前，准确预测其毒性至关重要。类器官为器官特异性毒性评估提供了更优越的平台。肝脏是药物代谢的主要场所 ， 肝脏类器官在预测已知肝毒药物（如曲格列酮、对乙酰氨基酚）的损伤时，比传统 2D 肝细胞系（如 HepG2 ）更敏感、更准确。它们能模拟脂肪变性、胆汁淤积、纤维化等多种肝损伤表型。心脏类器官可以自主节律性跳动 ， 研究表明它们能有效检测出因干扰心脏离子通道而导致 QT 间期延长（一种危险的心律失常风险）的药物，性能优于 2D 心肌细胞层 。 肾脏类器官包含类似肾单位的结构 ， 当暴露于顺铂等肾毒性药物时，会特异性上调肾损伤标志物 KIM-1 ，再现急性肾损伤过程。大脑类器官为研究药物对发育中神经系统的影响提供了窗口 ， 例如已用于研究化疗药长春新碱和紫杉醇的潜在神经毒性机制。最前沿的研究将肝、心、肾等多个类器官通过 “ 芯片上的身体 ” 微流控系统连接起来，研究药物代谢产物对其他远端器官的毒性，模拟全身性反应。

三、类器官的药物吸收与代谢分析

预测药物的吸收、分布及代谢能力，是药物研发过程中的关键环节，明确这些参数，对于优化药物剂型、降低不良反应发生率、保障临床研发成功至关重要。 而 肝脏、肠道与肾脏是负责药物吸收、代谢及清除的核心器官，因此也成为制药行业重 点关注的 体外器官模型 研发对象 。

肝脏是药物代谢的核心器官，主要介导三大关键过程：对特定药物的主动摄取、将药物生物转化为代谢产物、以及将药物原形与代谢产物分泌至胆汁中。研究人员开发出的肝类器官体系，可广谱表达 Ⅰ 相药物代谢酶和 Ⅱ 相药物代谢酶以及药物转运蛋白等。通过将该肝类器官体系与微流控芯片整合，肝内胆管细胞类器官（ ICOs ）被用于评估对乙酰氨基酚、羟基咪达唑仑以及 7- 羟基香豆素葡萄糖醛酸苷的代谢产物生成情况。尽管肝内胆管细胞类器官能够成功模拟代谢产物的生成过程，但其细胞色素 P450 酶的表达水平仍低于人原代肝细胞，这也凸显出该模型仍需进一步优化，以匹配原代组织的生理功能。

早期概念验证研究证实，肠类器官体系有助于更深入地阐释并预测肠道的药物吸收与代谢过程。人十二指肠类器官则被用于多肽类药物的转运研究，该模型可清晰呈现头孢羟氨苄、 β- 内酰胺类抗生素及环六肽的摄取过程。 3D 十二指肠类器官与结肠类器官均具有 Ⅰ 相和 Ⅱ 相药物代谢酶的代谢活性，且不同肠段类器官的酶活性差异，与已知的体内肠道药物代谢酶表达谱特征一致。

尽管肾脏器官芯片、生物 3D 打印肾脏模型以及血管化肾类器官芯片平台的研究已取得诸多进展，但肾类器官在药物转运与清除研究中的实际应用仍十分有限，相关的典型应用案例也较为匮乏。基于类器官的近端肾小管上皮细胞芯片模型，可显著上调多种关键转运蛋白的表达，包括 OCT2 、 OAT1 与 OAT3 。与使用永生化近端肾小管上皮细胞的对照芯片相比，该模型的转运蛋白表达水平更高，药物摄取效率也随之提升。

药物 ADME （ 药物吸收、分布、代谢与排泄 ） 参数的测定，对实验模型有三大核心要求：具备与体内水平相当的酶活性、能够重现人体生理屏障功能、拥有足量的组织细胞（百万级细胞规模）以催化药物的生物转化反应。尽管存在上述挑战，科研人员已开始探索利用类器官解决 ADME 相关研究问题。

图 1. 用于疾病建模与药物安全性评价的类器官体系

四、克服挑战，类器官正 迈向标准化与规模化

尽管前景广阔，类器官技术要成为药物研发的常规工具，仍需 克服几项挑战 ： 1 ） 复杂性与系统整合：大多数类器官缺乏血管系统、免疫细胞和神经支配，限制了营养输送、免疫反应研究和全身性模拟。解决方案是通过共培养、生物打印、组装体技术将它们整合进来 ； 2 ） 标准化与可重复性：类器官的培养协议、大小、细胞组成存在批次间和实验室间的差异。这需要通过自动化、微流控芯片（如微腔阵列、微柱芯片）和人工智能驱动的图像分析来实现高通量、均一化的生产与表型分析 ； 3 ） 监管接受路径：监管机构（如 FDA 、 EMA ）正在积极推动 “ 新方法学 ” 以替代、减少和优化动物实验。类器官需要经过严格的验证与资质认定，证明其针对特定应用场景（如肝毒性筛选）的可靠性和预测价值，才能被广泛纳入监管申报资料。

五、 结论与展望

人类类器官技术正在引领一场药物发现的静默革命。它不仅仅是一个新的实验工具，更是 人们 理解人类生物学和疾病本质的一个全新维度。通过将人体组织的复杂性搬进培养皿，类器官极大地弥补了传统临床前模型的缺陷，为揭示疾病机制提供了人源化的微观病理系统 ， 为 筛选有效药物建立了高通量、患者特异的预测平台 ， 为 预警药物毒性构筑了更贴近人体反应的安评防线 ， 更为 实现个性化医疗开启了 “ 试药于皿 ” 的精准治疗模式。

尽管在标准化、复杂化和监管融合 的道路上仍需努力，但发展的方向已然清晰。随着生物工程、微流控技术、自动化机器人、人工智能与多组学分析的深度结合，下一代类器官将更加复杂、智能和可靠。

https://doi.org/10.1038/s41573-025-01317-y

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