上海
基因编辑技术作为生命科学领域的革命性突破，已成为现代农业生物育种的核心驱动力。当前广泛应用的 CRISPR-Cas9 等系统受限于 Cas9 蛋白较大的分子量（超过 1000 个氨基酸），难以被装载容量有限（ ~4.7kb ）的腺相关病毒（ AAV ）有效包装，限制了其在活体递送中的应用效率。最近，真核生物来源的 Fanzor （ Fz ）蛋白家族，特别是 Fanzor2 （ Fz2 ）亚型，因其体积小（约 480 个氨基酸）且具有免疫原性低的潜在优势而受到关注。然而，其天然版本在哺乳动物细胞中的编辑活性极低，严重制约了其广泛的应用潜力【1】。针对上述瓶颈， 王小龙 / 魏迎辉 / 吴兆韡团队已 成功开发出高效的 enNlovFz2 基因编辑系统，相关成果 于 2025 年 5 月 20 日 发表 在Nature Chemical Biology杂志【2】。
2026 年 1 月 19 日 ， 西北农林科技大学 王小龙 / 魏迎辉 团队与上海科技大学 吴兆韡 团队再次合作在 Nature C ommunications 上发表题为：
Engineering the MmeFz2-ωRNA system for efficient genome editing through an integrated computational-experimental framewor的研究论文。 该研究采用 “AlphaFold3 辅助理性设计 +EVOLVEpro 驱动 AI 进化 ” 的升级版工程化策略，对引导 RNA （ ωRNA ）和 MmeFz2 核酸酶进行了系统性优化改造，成功开发出新型微型高效 MmeFz2-ωRNA 基因编辑系统，为未来精准基因治疗及动物生物育种研究提供了新的 基因编辑 工具。
首先， 在 ωRNA 骨架优化方面，研究团队利用 AlphaFold3 对 MmeFz2-ωRNA-DNA 三元复合物结构进行了精准预测，针对野生型 ωRNA 中存在的结构冗余与不稳定序列进行定向改造和重塑，开发出截短增强型 en-ωRNA 。优化后的 ωRNA 骨架尺寸缩小 30% ，稳定性与转录强度显著提升，其介导的基因编辑（ Indel ）效率较野生型提高至 16.7 倍。
在 MmeFz2 蛋白优化方面，研究团队采用了 AlphaFold3 辅助理性设计和 EVOLVEpro 驱动 AI 进化的互补性策略。首先，基于 AlphaFold3 的理性设计在蛋白 - 核酸界面设计了 141 个单点突变，通过细胞内源位点打靶 验证 实验筛选出 C69K 等高效突变体，进一步通过两轮组合优化获得理性设计最优突变体 en-Pro （ C69K/E305N/E326Q ）。该突变体与 en-ωRNA 组合形成 enMmeFz2-ωRNA 系统，其基因编辑效率较原始版本提升至 76.0 倍。同时，研究将 141 个单点突变体的实验结果导入近期报道的 EVOLVEpro 蛋白语言模型，通过三轮 “ 预测 — 验证 ” 迭代筛选，选取效率最高的 5 个预测突变进行组合，得到 AI 进化突变体 evo-Pro （ E178H/E305S/E418R ）。其与 en-ωRNA 组合形成了 evoMmeFz2-ωRNA 系统，编辑效率较原始版本提高至 66.1 倍。此外，研究通过在 evoMmeFz2-ωRNA 系统基础上融合非特异性 DNA 结合结构域（ HMG-D ），使该系统平均编辑效率进一步提升 至 1.2 倍。
为验证该系统的体内基因编辑潜力，研究团队分别构建了搭载 evoMmeFz2-ωRNA 和 evoMmeFz2-HMG-D-ωRNA 的单 AAV 病毒颗粒，并通过腿部肌肉注射递送至人源化杜氏肌营养不良症（ DMD ）模型小鼠体内， 成功将小鼠肌纤维中肌萎缩蛋白水平恢复至野生型小鼠的 10% ，为 DMD 患者提供了一种潜在的基因治疗策略 。
该 研究通过整合 AlphaFold3 辅助理性设计和 EVOLVEpro 驱动 AI 进化的互补策略，建立了一套基因编辑工具的优化新方案，成功 筛选出 系列高效的 MmeFz2 核酸酶突变体，构建了微型、高效的 MmeFz2-ωRNA 基因编辑新系统。该成果丰富了现有基因编辑工具箱，为未来精准基因治疗和农业生物育种研究提供了新 型 微型化高效底盘工具。
西北农林科技大学 魏迎辉教授、王小龙教授 、 刘旭教授 及 上海科技大学吴兆韡副研究员为论文的共同通讯作者。 西北农林科技大学 徐坤副教授 ， 博士研究生李尚朴、伍振旻、高鹏飞和硕士研究生姜鹤楠 及 中科中山药物创新研究院李国玲副研究员为论文 的 共同第一作者。 西北农林科技大学 羊遗传改良与生物育种团队陈玉林教授、上海科技大学季泉江教授及 中国 科学院 上海 药物研究所 杨辉研究员 对本项研究提供了 重要支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-68644-5
制版人： 十一
参考文献
1. Saito, M. et al. Fanzor is a eukaryotic programmable RNA-guided endonuclease.Nature620 , 660-668 (2023).
2. Wei, Y., Gao, P., Pan, D. et al. Engineering eukaryotic transposon-encoded Fanzor2 system for genome editing in mammals.Nat Chem Biol22 , 48–57 (2026).
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