基因治疗出现脑癌事件，FDA暂停临床，公司股价暴跌

1月28日，FDA正式对REGENXBIO公司旗下的两款核心基因疗法RGX-111和RGX-121实施了临床暂停（Clinical Hold），这一决定导致REGENXBIO的股价在盘前交易中暴跌了32%。此次暂停的时机极其敏感，因为原本RGX-121正处于审批的关键窗口期，距离FDA原定做出批准决定的2月8日仅剩不到两周的时间。REGENXBIO首席执行官Curran Simpson对FDA的这一决定感到惊讶，因为RGX-121本身拥有良好的安全性记录，但他不得不面对这一“单一且尚无定论”的事件带来的巨大不确定性。

引发这场监管地震的核心原因，源于REGENXBIO旗下另一款治疗严重黏多糖贮积症I型（MPS I，又称Hurler综合征）的药物RGX-111的临床试验中发现的一起严重不良事件。在一项I/II期研究中，一名五岁儿童在接受RGX-111脑池内注射治疗四年后，通过常规核磁共振（MRI）检查发现了一个脑部肿瘤（脑室内中枢神经系统肿瘤）。尽管该患儿目前没有表现出任何症状，且治疗医生指出其发育取得了积极进展，但对切除肿瘤的初步遗传分析显示，发生了AAV载体基因组整合事件，并伴有原癌基因PLAG1的过度表达。虽然目前尚无法确定该肿瘤与药物之间的直接因果关系，且在其他9名RGX-111受试者中并未发现类似情况。

这一单一事件的波及范围迅速扩大，直接累及了REGENXBIO最具上市希望的明星产品RGX-121。RGX-121旨在治疗黏多糖贮积症II型（MPS II，又称Hunter综合征），尽管在该药物治疗的30多名患者（部分患者给药已近七年）中并未出现任何肿瘤迹象，但FDA依然决定将其一同纳入临床暂停的范围。

FDA的理由是由于两款药物在产品设计、研究人群以及潜在风险上存在相似性：它们都使用AAV9载体将治疗基因输送到中枢神经系统。对于急需治疗方案的Hunter综合征患者群体而言，这意味着原本有望成为首款获批基因疗法的RGX-121面临着无限期的推迟，继续延误可能意味着患儿神经发育衰退的持续。

早在2025年1月，REGENXBIO就已未雨绸缪，与日本药企Nippon Shinyaku达成了一项重要的许可协议。根据该协议，Nippon Shinyaku以1.1亿美元的首付款获得了RGX-121和RGX-111在美国及亚洲市场的商业化权利，REGENXBIO原本还指望获得高达4000万美元的开发和监管里程碑付款，以及6.6亿美元的销售里程碑付款。当时，REGENXBIO已将RGX-111的优先级降低，并依靠这一合作来分担风险和最大化收益，同时自己保留生产制造的专业优势。如今，随着两款药物双双陷入临床暂停。

事实上，RGX-121的上市之路一直充满坎坷，此次临床暂停并非其遭遇的首次监管挫折。

早在2025年8月，FDA就曾宣布推迟了RGX-121的PDUFA目标日期，将其从2025年11月9日延后至2026年2月8日。那次延期的原因是FDA要求补充更多数据，尽管公司随后提交了与之相符的13名患者的12个月关键数据，且FDA当时的现场核查也未提出异议，但监管机构对于基于生物标志物（如硫酸类肝素水平）进行加速批准的谨慎态度一直存在。特别是在FDA生物制品评估与研究中心（CBER）内部，对于不依赖随机对照试验的加速批准路径存在争议，尽管对于像Hunter综合征这样的超罕见病，进行大规模安慰剂对照试验在伦理和操作上几乎是不可能的。如今，随着安全隐患的浮现，这条本已艰难的审批之路变得更加扑朔迷离。