专家点评Cell Research | 李维达/高绍荣合作开发“耐逆型”胰岛类器官(SC-islet)

点评 | 季维智 （昆明理工大学 ）、 徐成冉 （ 北京大学 ）、 王树森 （ 天津市第一中心医院 ）

糖尿病细胞治疗长期受限于一个 悬而未决 的根本难题——移植后的 胰岛 β细胞难以在糖尿病病理 微 环境中实现长期存活并维持稳定功能。临床随访数据表明，多数胰岛移植在约5年后出现显著的β细胞功能衰退与治疗效果减弱。 干细胞来源的 β细胞 （SC- β细胞 ）也面临相同的困境。 这一移植后的“ 长期 存活瓶颈”，已成为制约糖尿病细胞治疗进一步走向临床应用与规模化推广的关键因素。如何突破该瓶颈，实现具备长期稳定疗效、甚至“一次性”治愈潜力的治疗方案，正是当前糖尿病细胞治疗领域亟需解决的核心目标。

2026年1月28 日 ， 同济大学李维达教授团队与高绍荣院士 合作 在CellResearch在线发表题为Zinc accumulation-induced integrated stress response triggers β-cell identity loss的研究论文，揭示了在糖尿病发生发展过程中，锌离子异常积累是导致β细胞身份丢失的核心驱动因素，并证实介导锌离子积累的转运蛋白ZnT8是糖尿病预防与治疗的重要靶点。该研究发现， β细胞内 过载的锌 持续 激活整合应激反应（ Integrated Stress Response, ISR）， 并 通过ISR下游转录因子ATF4启动α细胞特异性转录因子ARX 异位 表达，从而在分子层面推动β细胞转分化。 这一发现为糖尿病细胞治疗长期疗效不足提供了全新解释与潜在干预靶点。

基于这一机制，研究团队创新性地提出并验证了“ 耐逆型胰岛类器官 ”这一全新技术 路径 。 与传统细胞治疗主要关注细胞产量或短期功能改善不同 ，该 路径 将 胰岛类器官在代谢压力下的功能稳定性与生存耐受性 作为核心指标，在 类器官制备阶段 就赋予 其 “耐逆”特性——如同为细胞穿上“防弹衣”， 从源头上解决糖尿病细胞治疗长期疗效不稳定这一 临床转化 痛点 。 在具体实施层面，团队围绕“锌离子过度积累”这一关键可干预节点，通过靶向胰岛特异性锌转运蛋白ZnT8，有效抑制病理状态下β细胞内异常锌离子积累，提升SC-β细胞在糖尿病高血糖下的身份保护，防止β细胞“叛变”，实现“耐逆”效果，使得移植后的SC-β细胞能够在糖尿病微环境中保持更持久的功能输出，显著降低了细胞治疗过程中最难以控制的长期失效风险。

本项工作所阐明的是糖尿病细胞治疗范式的一次结构性调整。在这一框架下，β细胞不再是被动消耗的功能单元，而是需要被长期维护其命运稳定性的核心主体。 当下，糖尿病细胞治疗正处于从“概念验证”迈向“长期可持续疗效”的关键阶段， “耐逆型胰岛类器官”代表的是一条更具 临床转化 确定性 、迭代性 的技术路径 ， 旨在解决 细胞治疗能否真正成为糖尿病 “一次性” 治疗方案的根本问题。

李维达教授长期致力于 糖尿病 干细胞治疗 的临床转化 推进 ， 为相关技术从基础研究走向转化应用提供了重要保障。在此进展基础上，团队正加速推进“耐逆型胰岛”相关技术的临床转化工作 ，将这一 有望重新定义糖尿病治疗模式的科研成果，转化为真正惠及全球数亿患者的突破性治疗方案。

同济大学 博士后马青 、博士 后许文君 、博士研究生 王轩 、 硕士 研究生 聂浩宇 为该论文的共同第一作者，同济大学 李维达 教授、高绍荣院士为该论文的共同通讯作者。

专家点评

季维智 （昆明理工大学 ）

从发育生物学的角度看，细胞命运的建立、维持与重塑，是理解生命过程与疾病发生机制的核心科学问题。该研究聚焦于糖尿病病理 微 环境中 胰岛 β 细胞命运重编程这一关键现象，揭示了长期代谢应激条件下 β 细胞内锌离子异常积累导致ISR持续激活，并通过下游转录因子ATF4上 调 α 细胞发育谱系关键调控因子 ARX表达，从而打破原有 β 细胞命运网络的稳定状态，驱动 β 细胞发生向 α 细胞的转分化 的现象 。这一工作 展现 了代谢应激信号如何重新调用发育阶段的谱系决定程序，为理解体细胞在慢性病理环境中发生命运重塑提供了清晰的机制路径。

从 糖尿病干细胞 与再生医学的视角出发，该研究将 干细胞来源的SC- β 细胞 功能改变置于细胞命运调控的整体框架中加以审视，揭示病理代谢应激并非仅影响细胞功能状态，而是通过持续扰动细胞内在的命运调控网络，导致细胞身份维持程序的失衡。这一 发现 为理解干细胞来源的 胰岛 类器官在病理环境下命运稳定性受损的内在机制，提供了重要线索。 同时，也 提示干 细胞来源的 胰岛 类器官 在糖尿病治疗的 转化应用中，应更加系统地关注病理环境对 于移植物治疗效果干扰 的长期影响。

专家点评

徐成冉 （ 北京大学基础医学院 ）

将干细胞来源的β细胞（SC-β细胞）应用于糖尿病治疗，其瓶颈不再仅限于诱导效率，而在于如何使其在体内严苛的代谢应激中保持身份 与功能 的长期稳定。该研究 通过大量实验证明胰岛 β 细胞 在长期代谢压力中并非简单 “ 功能受损”，而是发生了更深层次的“身份重塑”。这一视角与近年来对内胚层来源的类器官细胞稳态与适应性调控的研究趋势高度契合 ， 不仅深化了领域内对胰岛β 细胞 身份可塑性 的认识，也为理解 β 细胞在移植后功能衰退提供了关键机制解释。

更具临床意义的是 ，作者进一步发现通过靶向调控 β 细胞内锌离子过度积累，能够在多种模型中有效维持 β 细胞的身份稳定性与功能输出。这一结果表明，锌稳态失衡及持续应激信号并非不可逆的损伤后果，而是可以被精确干预的关键调控节点。围绕这一通路的遗传或药理学干预， 能够 增强胰岛类器官在病理环境中的耐受性与功能持久性，为糖尿病细胞治疗从“短期替代”迈向“长期稳态重建”奠定了重要的理论基础。

专家点评

王树森 （ 天津市第一中心医院 ）

移植后 β 细胞的功能衰退是限制胰岛移植与干细胞治疗长期疗效的关键瓶颈。当前的临床与基础研究多聚焦于免疫排斥或细胞凋亡，而对于代谢应激环境下细胞“身份丢失”的具体病理机制及其干预策略，尚缺乏系统性的认知。本研究首次阐明了锌离子过度积累是导致糖尿病进程中β细胞身份丧失的核心驱动因素 。 “锌-ATF4-ARX”调控轴的发现，不仅在分子层面解释了移植后β细胞身份丢失的现象，更为理解 2 型糖尿病中的β细胞耗竭提供了全新的生物学视角。

本研究的临床转化意义在于提出了保护移植细胞身份稳定性的新策略。研究证实，移植物在糖尿病宿主体内同样面临通过 ISR 介导的身份丢失风险。更为重要的是，作者证明了通过基因 编辑 手段敲除锌转运体或利用小分子化学药物抑制 ZnT8功能 ， 能够 有效阻断这一 转 分化进程，显著改善移植后的血糖控制效果。该工作具有双重价值：一方面，它利用 胰岛类器官 和谱系示踪技术确立了“细胞身份可塑性”在移植失效中的病理地位；另一方面，它鉴定出的 ZnT8 靶点为开发新型药物预处理方案或联合治疗策略提供了坚实的理论依据。这为未来在临床上通过调控微环境代谢稳态来提升胰岛及干细胞治疗的长期疗效，开辟了极具潜力的干预方向。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-026-01222-y

制版人： 十一

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