Cell Metab | 阻断乙酰辅酶A供给可重塑肝星状细胞激活与脂肪性肝炎进展

撰文 | 阿童木

肥胖、胰岛素抵抗和血脂异常是代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）的核心危险因素。这类进行性肝病可由单纯脂肪沉积逐步发展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌， 其 临床转归在很大程度上取决于肝纤维化的进展速度【1】。现有研究认为，肝星状细胞在这一过程中发挥决定性作用：在健康肝脏中，它们处于静息状态，负责维生素A储存和组织结构维持；而在持续的代谢应激和炎症信号作用下，肝星状细胞被激活，转变为高分泌、强增殖的肌成纤维样细胞，持续产生细胞外基质，从而推动纤维化形成【2】。

近年来，针对肝细胞代谢紊乱的治疗策略已取得阶段性进展。例如，甲状腺激素受体β激动剂和GLP-1受体激动剂可显著改善脂肪变性并纠正多项代谢指标【3】。然而，只有少数患者在肝纤维化程度上显示出明确改善，这提示单纯纠正肝细胞脂质负荷，可能不足以阻断疾病进展，尤其是在关键致纤维化细胞类型对这些药物缺乏直接响应的情况下。

在机制层面，MASH肝脏中普遍存在新生脂质生成增强和胆固醇合成异常，而这两条代谢通路均依赖细胞质 乙酰辅酶A供给，并可通过旁分泌信号放大肝星状细胞的促纤维化反应【4】。尽管抑制脂肪酸合成在临床前模型中效果显著，但其在晚期纤维化人群中的疗效有限，提示仍有关键代谢节点尚未被有效靶向。在这一背景下，同时干预肝细胞代谢程序与肝星状细胞激活机制，可能为MASH治疗提供新的突破口。

近日，麦克马斯特大学Gregory R. Steinberg实验室等在

Cell Metabolism

Dual inhibition of ACLY and ACSS2 by EVT0185

reduces steatosis, hepatic stellate cell

activation, and fibrosis in mouse models of MASH

在GAN饮食诱导的DIN-MASH模型中，小鼠20周饮食后接受5周口服治疗，体重增加趋势受到抑制，葡萄糖耐量与胰岛素敏感性改善，并伴随血浆转氨酶、游离脂肪酸和胆固醇降低、酮体显著升高。组织学上，脂肪变性、炎症、气球样变性与NAS（NAFLD Activity Score）评分下降，窦周纤维化同步改善， PSR（Picrosirius Red，天狼猩红）染色的阳性面积约减少一半。另一种HFCC+CDX快速模型中，EVT0185主要改善血脂与炎症状态，并将肝组织学指标整体拉回接近健康对照：脂肪变性与炎症减轻、NAS下降，纤维化评分及α-SMA（α-平滑肌肌动蛋白）阳性面积减少，肝内游离脂肪酸与胆固醇含量同步下降。因此，在室温饲养的两种饮食诱导MASH模型中，EVT0185均呈现一致疗效，兼顾代谢改善与肝脏病理缓解，且不升高血浆甘油三酯。

在更接近人类病理特征的热中性TN-MASH模型中，EVT0185在两项独立实验中均显著改善肝脏代谢与组织学表型。EVT0185可降低血浆葡萄糖、胰岛素和胆固醇水平，提高酮体浓度，并在不影响体重的前提下显著减轻脂肪变性、气球样变性和3区窦周纤维化，并在该模型中同步降低肿瘤负荷，表明EVT0185在更贴近人类MASH生理环境的条件下仍具有稳定疗效。

FAT-MASH（fibrosis-accelerated MASH）模型结合高脂高胆固醇饮食、糖水摄入和低剂量CCl₄注射，诱导出与人类MASH高度相似的病理和转录特征。在 FAT-MASH模型中，EVT0185不仅减轻MASH表型，还表现出逆转既有纤维化的能力。在维持诱导条件的同时给予EVT0185治疗后，小鼠肝脏脂肪变性、炎症和NAS评分显著下降，PSR阳性面积较溶媒组减少超过50%，羟脯氨酸含量同步降低，提示纤维化程度发生实质性回退。

在多个模型中，EVT0185同时降低肝脏和循环甘油三酯水平，这一特征与ACC抑制剂形成鲜明对比。机制分析显示，ACLY抑制导致肝细胞内柠檬酸积累，而柠檬酸可跨膜排泄。作者观察到EVT0185处理后小鼠尿柠檬酸排泄增加，这一代谢重塑可解释其同时降低肝脏和血清甘油三酯的现象。此外，在无脂肪变性的CCl₄诱导模型中，EVT0185 可在不依赖脂肪变性改善的情况下抑制肝星状细胞激活，支持其直接抗纤维化作用。

在多种MASH小鼠模型中证实 EVT0185可显著降低肝纤维化后，研究系统解析了其作用机制。在TN-MASH小鼠肝脏中，靶向代谢组学显示EVT0185明显降低草酰乙酸、丙二酰辅酶A及多种胆固醇酯水平，符合ACLY与ACSS2同时受抑制的代谢特征。脂肪酸谱则呈现重分配特征，部分SCD1产物及具有PPAR激活潜能的脂肪酸升高，提示EVT0185可诱导代谢流的重分配。

相应地，转录组分析显示EVT0185可诱导脂肪酸氧化和PPARγ相关转录特征上调，而胆固醇代谢、胶原合成、肌成纤维细胞调控及细胞因子信号显著下调，提示EVT0185的主要作用并非通过经典核受体信号，而是通过限制关键代谢中间体的供给，从而间接抑制促纤维化转录网络。

在FAT-MASH小鼠中，空间转录组学进一步将上述变化定位至细胞层面。EVT0185降低肝星状细胞和肌成纤维细胞比例及其标志基因表达，同时在肝星状细胞和肝细胞中上调脂肪酸代谢通路，并增强SREBP1/2靶基因及维持乙酰辅酶A动态平衡的基因（如 Crat、Pex5）表达。整体上，EVT0185在空间尺度上重塑了肝脏代谢与纤维化程序之间的耦合关系。单细胞RNA测序显示，EVT0185减少激活态肝星状细胞比例，并使其转录程序从以增殖和基质合成为核心，转向以氧化磷酸化、脂肪酸代谢和胆固醇稳态为主，同时抑制Wnt/β-catenin、G2–M检查点和EMT等促增殖通路。这些结果表明，EVT0185 并非简单“抑制”肝星状细胞，而是将其转录程序从以增殖和基质合成为核心，重新引导至以氧化代谢和稳态维持为主的状态。

在人类体系中，EVT0185在肝癌患者非恶性肝组织精密切片中普遍降低新生脂质生成；原代人肝星状细胞中，其可显著阻断TGFβ1诱导的激活和前胶原产生，并选择性抑制由乙酸合成的甾醇。由于巨噬细胞不表达SLC27A2，该药物对其炎症表型无明显影响。进一步在LX2细胞中构建SLC27A2表达模型证实，EVT0185的抗纤维化效应依赖SLC27A2 介导的ACLY与ACSS2双重抑制；敲低ACSS2或双重敲低即可显著抑制胶原生成，而补充甲羟戊酸可逆转EVT0185的抑制作用。总体而言，EVT0185通过限制乙酰辅酶A供给、阻断胆固醇合成，从代谢层面重塑肝星状细胞命运程序并抑制纤维化进展。

综上所述，本研究系统评估了同时抑制ACLY与ACSS2的小分子EVT0185对MASH的治疗潜力。结果显示，EVT0185在不升高血浆甘油三酯的前提下，稳定改善胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱及肝脏炎症，并在多种模型中显著减轻甚至逆转肝纤维化。机制上，EVT0185通过依赖SLC27A2的双重抑制，限制乙酰辅酶A供给，重塑胆固醇与脂质代谢流向，从而将肝星状细胞从促增殖、促基质生成状态转向以氧化代谢和稳态维持为主的程序。本研究表明，乙酰辅酶A的代谢来源具有功能分工，协同靶向其生成通路为MASH的抗纤维化治疗提供了新的代谢思路。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.11.015

制版人： 十一

参考文献

1. Loomba, R., Friedman, S.L., and Shulman, G.I. (2021). Mechanisms and disease consequences of nonalcoholic fatty liver disease.Cell184, 2537–2564.

2. Trivedi, P., Wang, S., and Friedman, S.L. (2021). The Power of Plasticity Metabolic Regulation of Hepatic Stellate Cells.Cell Metab.33, 242–257.

3. Harrison, S.A., Bedossa, P., Guy, C.D., Schattenberg, J.M., Loomba, R., Taub, R., Labriola, D., Moussa, S.E., Neff, G.W., Rinella, M.E., et al. (2024). A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH.

4. Steinberg, G.R., Valvano, C.M., De Nardo, W., and Watt, M.J. (2025). Integrative metabolism in MASLD and MASH: Pathophysiology and emerging mechanisms.J. Hepatol.83, 584–595.

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