抗衰、续命、灵长类有效！靶向修复衰老脾脏，改善免疫衰老！

对很多老年人来说，秋冬换季是一道不小的健康坎，流感和肺炎虎视眈眈，让这段时间格外难熬。全球权威研究显示，老年人群面对流感最为脆弱，在所有流感相关的呼吸道死亡中，约67%发生在65岁及以上的老年人群中[1]。

为了抵御这些威胁，接种疫苗成了大多数人的首选。然而现实很残酷：恰恰是最需要保护的老年群体，疫苗产生的保护效力却往往大打折扣，远低于年轻人。这背后的关键问题，就是随年龄增长而逐渐衰退的免疫系统。

所以，修复免疫系统，成了解决“老年人疫苗反应差”这一问题的重点。那究竟是什么因素削弱了疫苗反应？有没有可能通过干预来逆转？近期，《Cellular & Molecular Immunology》上的一项研究，给出了让老年人疫苗效果满血复活的潜在方向[2]。

揭露疫苗失效真相，这次不全怪B细胞！

要弄清疫苗为啥不给力，我们得先看看它是怎么工作的。通常情况下，疫苗进入身体后，会先在局部淋巴结启动早期免疫应答，再到脾脏等器官中，靠B细胞启动一系列复杂过程（学术上称为生发中心反应），最终产生具有保护作用的特异性抗体。对于老年个体来说，这个过程中，脾脏成为了B细胞产生抗体的关键限制因素

图注：灭活疫苗的工作原理示意图（目前接种的流感疫苗，基本都是灭活疫苗）

这并非空穴来风。在此之前，已经有研究将老年小鼠的B细胞植入年轻小鼠体内，并发现这些B细胞照样能产生抗体，说明并不存在细胞内部缺陷[3]。B细胞没毛病，那拖后腿的就是脾脏器官了。

研究团队顺着这个线索深挖，发现随着年龄增长，脾脏里一种负责支撑框架和传递信号的基质细胞——边缘区网状细胞（MRCs），数量大幅减少，功能还变得紊乱，直接导致脾脏结构受损、没法给B细胞提供产抗体的合适环境。

图注：老年小鼠的脾脏略有减小，脾脏基质受损（PDGFRβ：特异性识别和标记基质细胞）

MSCs修复受损脾脏，重启抗体生产线

针对脾脏受损问题，研究团队想到了具有强大再生潜力的间充质基质细胞（MSCs）。这种细胞以擅长组织修复著称，这一次，它的目标是修复脾脏，让其恢复免疫功能。

研究人员向老年小鼠体内输注MSCs，发现MSCs具有极强的靶向性——精准定位到脾脏位置，尤其是受损最严重的部位：边缘区。在这里，MSCs紧紧贴住原本就存在的基质细胞MRCs，并开始对它们进行修复。

MSCs的主要修复逻辑比较简单：通过分泌一种生长因子VEGFA，来促进原本锐减的MRCs增殖，随着顶梁柱MRCs的恢复，脾脏内部紊乱的组织架构逐渐重建，B细胞和T细胞的分布恢复正常，抗体生产所必需的生发中心也得以重启。

图注：MSCs治疗恢复了老年脾脏免疫细胞的数量及有序分布（红色区域：B细胞的分布位置和数量；绿色区域：T细胞的分布位置和数量）

MSCs全程不越界，不替免疫细胞干活，也不试图制造新的免疫细胞，只激活宿主自身残存的、但功能衰退的关键支持细胞（MRCs），这种授人以渔，激发机体自身潜力的策略，或许比单纯补充细胞更为高明

修复效果有多牛？小鼠九成存活，

食蟹猴抗体飙升

大家最关心的问题来了：脾脏修复好后，曾经不给力的疫苗能重新发力，帮助衰老个体抵御感染吗？答案是：不仅能，还在接近人类的灵长类动物身上成功验证。

首先，在小鼠中进行抗流感测试：给两组老年小鼠都接种流感疫苗，并用病毒攻击，其中一组提前用MSCs修复了脾脏。结果发现没有MSCs修复的小鼠，在两周内全部死亡；而接受了修复的小鼠，疫苗特异性抗体水平显著提高，在病毒攻击下，肺部损伤和病毒也明显减少，最终呈现了惊人对比：两周生存率0% vs 约90%。

图注：MSCs预处理将流感感染老年小鼠的存活率从0（蓝线）提升至90%（红线）（Vehicle：对照溶剂；PR8：H1N1病毒）

对这些老年小鼠来说，MSCs修复策略把致命威胁变成了可以挺过去的小麻烦，直接带来了保命级效果。

而且，这次并没有止步于小鼠，研究团队在灵长类动物食蟹猴身上（它的免疫系统特征与人类非常相似）进一步验证了MSCs修复策略。MSCs干预可以提高老年食蟹猴（17-20岁）的流感疫苗抗体水平（覆盖H1N1、H3N2等四类毒株），改善脾脏结构，增强对疫苗的免疫应答。

图注：MSCs干预显著提升了老年食蟹猴对流感疫苗的广谱抗体应答（纵坐标：针对四种流感毒株的特异性抗体水平。黑线：对照组；红线：MSCs干预组）

从小鼠的90%存活率到食蟹猴的广谱抗体飙升，MSCs修复策略已经得到跨物种验证，让我们看到了它强大的临床转化潜力。

小结

这项研究为修复老年免疫衰退提供了新思路。然而，我们也能从中窥见干细胞疗法从实验室走向大众所面临的经典难题：衰老小鼠的脾脏萎缩模型，在多大程度上能模拟老年人复杂的免疫状况？小鼠和食蟹猴身上的高收益，未来在人体试验中能否复现？目前仍需打个问号。

这并非个例，大量MSCs的临床前结果惊艳，但人体试验却屡屡未能达到预期。这背后是多重因素的交织：MSCs本身的异质性、动物模型和人类的本质鸿沟，以及人体疾病环境的高度复杂性等。

MSCs早期展现的广谱修复潜力，叠加干细胞概念的光环，无形中点燃了人们对它“近乎万能”的过高期待。但科学的每一次突破，从有效到可重复、可标准化、适用于真实人群的疗法，中间还有漫长的转化之路要走。关注前沿技术的同时，我们或许需要再多点儿理性与耐心～

[本文的名称是《Mesenchymal stromal cells counteract with age-related immune decline and enhance vaccine efficacy by modulating endogenous splenic marginal reticular cells in elderly models》，发表于《Cellular & Molecular Immunology》期刊，通讯作者是中山大学项鹏、陈小湧、李伟强教授及中山大学附属口腔医院陈莉莉教授。第一作者是中山大学刘嘉玲、李峙杉和柯琼教授及中山大学附属第三医院刘秋莉副研究员。本研究资助来源:国家重点研究发展计划，干细胞与转化研究（2022YFA1104100,2022YFA1105000,2018YFA0801404），国家自然科学基金（82570270,82270230,32130046,82171617,82471689,82170540,82471462,82270566）等。]

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参考文献