上海
在多细胞生命体系中，细胞如何在正确的时间、正确的位置做出命运选择，是发育生物学和疾病研究中的核心问题之一。细胞的命运并非仅由其内部基因调控程序决定，还受到微环境中其他细胞通过信号分子传递的信息持续影响【1】。细胞内在调控与细胞间通讯之间的动态耦合，塑造了复杂而精细的细胞状态转变（cell state transition,CST）过程。然而，由于技术和建模上的双重挑战，这一过程的时空调控机制至今仍难以系统刻画。
近年来，单细胞RNA测序（ single-cell RNA-sequencing, scRNA-seq ）推动了轨迹推断和RNA速度等方法的发展，使研究者能够在“静态快照”数据中推测细胞分化的方向性【2,3】。但这些方法大多忽略了细胞所处的空间环境，难以解释空间调控的细胞发育模式。随着空间转录组学（spatial transcriptomics, ST）技术的兴起，研究者首次可以同时获得基因表达信息和空间位置信息，为解析空间CST提供了新契机。与此同时，多种细胞间通讯（cell - cell communication,CCC）推断方法被提出，用于从转录组数据中识别配体–受体信号通路及其下游调控网络【4】。 但是 这些方法大多停留在 推断 “静态 调控 网络” 的 层面 。 更具挑战性的是， 基于scRNA-seq数据开发的 RNA速度方法在 ST 数据中的应用受到多重限制。一方面，许多ST技术无法获取剪接/未剪接RNA信息，传统RNA速度模型难以直接使用；另一方面 ，现有的RNA速度方法采用解耦的转录动力学假设，将每个基因独立考虑，忽略了基因之间调控相互作用。因此，将CCC机制与CST动态整合到一个统一的框架中，是一项至关重要的根本性挑战。
为了突破上述瓶颈 ，近 日， 中山大学孙小强课题组 在 Nature Computational Science 上发表题为 Decoding cell state tranaitiones driven by dynamic cell-cell comnication in spatial transcriptomics 的研究论文【5】。该 研究 提出了一个统一的计算框架CCCvelo ，将动态细胞间通讯网络与细胞状态转变动力学整合到同一个多尺度非线性模型中，从而实现对“通讯驱动的命运决定”过程的系统解码 。CCCvelo 构建了一个多层网络架构， 通过建立微分方程模型刻画从 细胞间的配体–受体信号 到 细胞内转录因子激活级联以及CST 特征 基因表达动力学 的多尺度耦合 。通过引入基于物理信息神经网络的协同进化学习策略（PINN-CELL），该方法能够在不依赖RNA剪接信息的前提下，同时学习潜在的时间轴和信号调控参数，从“空间快照”中恢复连续的动态过程。
在多种空间转录组数据上的系统评估表明，CCCvelo 不仅能够更准确地重建时空CST轨迹，还能沿着分化路径揭示细胞间通讯网络的动态重连过程。无论是在基于测序的空间数据，还是在基于成像的高分辨率空间数据中，CCCvelo 都表现出良好的鲁棒性和一致性。
总体而言，CCCvelo 提供了一种全新的视角，将细胞间通讯机制正式纳入细胞命运动力学建模框架之中。这一工作不仅为理解发育、肿瘤等复杂生物过程中的微环境调控机制提供了关键工具，也为未来整合多模态空间组学数据、系统解析组织级调控规律奠定了方法学基础。
中山大学数学学院孙小强教授 为本文通讯作者 ，中山大学博士生闫璐璐为本文 第一作者。
Nature
Computational
Science期刊同期发表了 Research Briefing 对以上工作进行报道6， 并配发领域专家观点： “ CCCvelo 提出了 …… 全新方法学与高价值计算工具 。该框架凭借其 独特的研究思路 ，展现出 推动该领域发展 的重要潜力 ” 。该期刊编辑团队评价：“ 作者提出的 方法 CCCvelo 可从空间转录组数据中推断细胞状态转变， 且 不依赖 mRNA 剪接 信息 ， 这一优势 使其在理解多细胞体系中支配细胞命运决定的调控原理方面具有 重要价值 ”。
https://www.nature.com/articles/s43588-025-00934-2
制版人： 十一
参考文献
[1] Rukhlenko, O.S. et al. Control of cell state transitions.Nature609 , 975-985 (2022).
[2] Cao, J. et al. The single-cell transcriptional landscape of mammalian organogenesis.Nature566, 496-502 (2019).
[3] La Manno, G. et al. RNA velocity of single cells.Nature560, 494-498 (2018).
[4] L uo, J., Deng, M., Zhang, X. & Sun, X. ESICCC as a systematic computational framework for evaluation, selection, and integration of cell-cell communication inference methods.Genome Res.33, 1788-1805 (2023).
[5] Yan, L., Zhang, D. & Sun, X. Decoding dynamic cell-cell communication-driven cell state t ransitions in spatial transcriptomics.Nature Computational Science. 2026. 10.1038/s43588-025-00934-2
[ 6] Yan, L. & Sun, X. Mapping cell-cell communication networks onto cell-state transition trajectories via adynamic model.Nature Computational Science.2026. 10.1038/s43588-025-00934-2
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