Cell Rep | 王琛/洪泽/胡海洋合作揭示MAVS信号通路在骨关节炎疾病中对胞外基质降解的调控作用

骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是一种复杂 且多因素影响的慢行退行性关节 疾病，表现为软骨 功能 退化、软骨下骨重塑以及滑膜炎症 ， 严重影响患者生活质量 。 目前全球 O A患者已近6亿， 随着 全球人口老龄化进程加速和日益严重的肥胖症 ， OA患病率 愈发升高， 是重大的国际公共卫生问题。 生理状态下，软骨细胞有效调控胶原（ Collagen Ⅱ ）和 蛋白聚糖 （Aggrecan）富集的胞外基质（E xtracellular matrix ）的稳态，维持关节软骨的健康。然而衰老和长期负重等因素诱导软骨细胞功能紊乱、炎症反应的发生 、胞外基质金属蛋白酶 （MMPs）的分泌增加和胞外基质合成减少，最终导致软骨细胞的死亡及关节软骨的退行性病变。 目前尚无根治OA的“特效药” ， 治疗以缓解症状、延缓关节损伤为核心 ，因此亟需明确O A 发病机理。关节软骨的退行性病变伴随损伤相关分子模式（DAMP）的释放，进而激活软骨细胞细胞内固有免疫信号。研究发现，软骨细胞内TLR2/TLR4，c GAS-STING 、PKR和TLR3等固有免疫信号通路激活诱发的免疫炎症反应和MMPs的释放加剧OA的进展。然而，OA状态下，MAVS介导的固有免疫信号通路在软骨细胞内的潜在调控作用仍不清楚。

针对这一问题， 近日， 中国药科大学 王琛 教授 、南京中医药大学的 洪泽 副教授和 同济大学附属肺科医院 胡海洋 副研究员合作在Cell Reports上在线发表了题为

MAVS signaling exacerbates chondrocytes

extracellular matrix degradation in osteoarthritis

在OA患者和DMM小鼠关节软骨的软骨细胞中， 发现M AVS蛋白均被激活。 此外， 无论是全身性还是软骨细胞特异性敲除MAVS 都 显著减轻了DMM小鼠的OA进展，主要包括关节软骨退变、滑膜炎、骨赘形成和软骨下骨重建。 相应的 ，在关节腔内过表达MAVS则加剧了这些表型。机制上， 他们 发现慢性低度炎症的OA病理状态下，软骨细胞线粒体dsRNA会泄漏到胞浆中，不断在胞浆中积累的dsRNA触发了MAVS的激活，并通过MAVS-NF-κB诱导MMP3和MMP13的表达，从而导致ECM降解。IL-1β 同样可 以诱导线粒体dsRNA的泄漏和诱导MAVS寡聚化。最后 ， 使用 MAVS多聚化抑制剂L -乳酸拮抗MAVS的激活 可 显著减轻软骨细胞ECM降解 ， 抑制DMM诱导的OA进展。说明 靶向MAVS的小分子抑制剂 ，具有开发缓解病情的骨关节炎药 （ DMOAD ） 的前景。

综上所述， 该研究揭 示了MAVS信号通路通过促进ECM降解加剧OA进展 的分子机制 ，并表明阻断MAVS激活可能是OA的潜在治疗策略。

中国药科大学 宾夕法尼亚大学联合培养博 士 生郭韩莉 ， 南京市鼓楼医院孙明辉副主任医师、中国药科大学硕士生陶梦蝶为 本文共同第一作者， 中国药科大学 王琛 教授 、南京中医药大学的 洪泽 副教授和 同济大学附属肺科医院 胡海洋 副研究员 为本文共同通讯作者。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124725015505

制版人：十一

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